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Bem-vindo ao Além das paredes do laboratório, um podcast do Salk Institute. Junte-se às anfitriãs Isabella Davis e Nicole Mlynaryk em uma jornada pelos bastidores do renomado Research Institute em San Diego, Califórnia. Estamos levando você para dentro do laboratório para ouvir as últimas descobertas em neurociência de ponta, biologia vegetal, câncer, envelhecimento e muito mais. Explore o fascinante mundo da ciência enquanto ouve as histórias das mentes brilhantes por trás dela.
Aqui na Salk, estamos desvendando os segredos da própria vida e compartilhando-os além das paredes do laboratório.

Isabella
Hoje, damos as boas-vindas a Pam Maher, bioquímica e bióloga celular treinada que passa seu tempo no Instituto Salk estudando a interseção entre envelhecimento e doenças neurodegenerativas. Bem-vinda ao podcast, Pam. Podemos começar desde o início. Onde você nasceu?

Pam
Bem, na verdade nasci na cidade de Nova York e morei lá por cerca de seis meses. E então meus pais se mudaram para os subúrbios de Connecticut, no condado de Fairfield.

Isabella
E você ficou em Connecticut para fazer faculdade?

Pam
Fui para a Universidade McGill em Montreal porque queria algo realmente diferente. E eu também não queria estar em uma escola que fosse assim - naquela época ainda havia escolas só para mulheres, e não era minha ideia de diversão. E também queria uma cidade em vez de uma cidade pequena porque cresci numa cidade pequena e não gostava do ambiente de cidades pequenas onde todos sabiam tudo sobre você.

Isabella
Mudando para o Canadá, você deve ter gostado da neve?

Pam
Bem, eu cresci com neve, então a neve não me incomodava particularmente. Eu estava acostumado com isso — invernos frios — embora Montreal fosse definitivamente mais frio que Connecticut.

Isabella
Você se lembra de se interessar por ciência, plantas ou qualquer coisa quando era criança, ou isso começou mais tarde?

Pam
Na verdade, mais ou menos - então eu estava realmente interessado em ciências e tive alguns professores de ciências no ensino fundamental e médio dos quais eu realmente não gostava. E então fiquei meio desligado da ciência. E quando fui para a faculdade, estava pensando em me formar em ciências políticas. A mulher na sala ao meu lado iria se formar em ciências e ela voltava e me contava sobre suas aulas todos os dias.

E ela estava tão animada em aprender todas essas coisas novas e eu não estava muito animado com minhas aulas. Então pensei, bem, talvez eu tente algumas aulas porque elas soam muito melhores que as minhas. Então comecei a frequentar as aulas de genética dela e decidi me transferir para biologia.

Isabella
Foi difícil mudar de curso?

Pam
Isso apresentou alguns obstáculos porque a aula de genética era na verdade uma aula de segundo ano e ela tinha cursado Biologia de Colocação Avançada, então ela conseguiu pular, mas minha escola não ofereceu, minha escola secundária. E então eu tive que fazer isso ao mesmo tempo em que estava cursando genética, tive que voltar atrás e fazer o primeiro ano de biologia. E então eu decidi—

Então, na área de biologia da McGill, havia todo tipo de opções para se formar em biologia marinha ou biologia celular, mas a bioquímica era considerada a mais rigorosa. E pensei que se fosse fazer isso, seria melhor me desafiar.

Isabella
Então, em que momento você decidiu que queria fazer pesquisas depois da faculdade?

Pam
Bem, as pessoas ao meu redor eram todos estudantes muito sérios, então eu estava cercado por pessoas que planejavam continuar - muitas delas na área médica ou em ciências básicas. Então, acho que essa se tornou a direção que imaginei que também seguiria.

Isabella
Você considerou a faculdade de medicina?

Pam
Sim, mas realmente não sou - não tenho muita empatia. E então eu simplesmente não achei que seria muito bom. Eu não seria muito bom com os pacientes. Eu queria algo onde houvesse mais descobertas, eu acho. Mas permanecendo na bioquímica, a biologia celular ofereceu mais oportunidades de exploração e descoberta.

Isabella
E então você ficou no Canadá para fazer seu doutorado?

Pam
Sim, eu fiz, sim.

Isabella
E o que você estava observando durante seu doutorado?

Pam
Acabei no laboratório de um cara que realmente se interessava principalmente pelos olhos, mas ele estava apenas montando seu laboratório na época, então ele estava aberto para explorar novas áreas e eu estava mais interessado em células nervosas. Uma das coisas que ele desenvolveu foi uma técnica para rotular receptores de superfície celular e ser capaz de visualizá-los.

Então, você marcaria pequenas esferas com anticorpos ou outras moléculas e observaria sua distribuição na superfície celular e como isso mudou com diferentes tipos de tratamentos, estresses e coisas assim. Então, essa foi uma das áreas que busquei, foi observar mais como diferentes tipos de estresse alteram a distribuição desses diferentes receptores nas células nervosas.

E isso me levou a San Diego porque uma das pessoas na época que estava na vanguarda da análise da interação entre os receptores da superfície celular e a rede intracelular de actina e microtúbulos era John Singer, que estava na UCSD.

Isabella
E como foi a experiência vindo da Nova Inglaterra e Canadá e indo para San Diego?

Pam
Então, eu estive em Vancouver, que para o Canadá é uma espécie de San Diego do Canadá, acho que você diria. É mais temperado e raramente neva lá. Então, eu já tinha mudado de invernos muito frios e com muita neve para Vancouver, onde os invernos não eram tão frios, mas eram bem sombrios. Então, foi realmente bom vir aqui e tomar mais sol.

Sim, e obviamente gostei porque ainda estou aqui muito, muito tempo depois.

Isabella
Sim, eu ia dizer que você ficou por aqui, então San Diego cresceu com você. Então, como foi na UCSD e em outros lugares onde você esteve em San Diego que não eram Salk.

Pam
Então a UCSD era... Singer tinha um laboratório bem grande, eu acho. Foi ótimo porque eles eram de todos os lugares e de diferentes origens e, em geral, muito sociáveis, muito acolhedores. Sempre parecia que alguém estava sempre organizando alguma coisa e foi uma experiência muito boa. E então o laboratório, com o tempo, encolheu um pouco.

E então acabei indo para um lugar pequeno que na época era afiliado ao Scripps Memorial Hospital chamado Whittier Institute, que acho que não existe mais, mas a razão pela qual fui lá foi aquele Roger Guillemin, que havia se mudado para lá , e estávamos trabalhando especificamente em receptores de fator de crescimento de fibroblastos, alguns dos primeiros trabalhos vieram do laboratório de Guillemin.

Então o Whittier, eu acho que você diria, meio que desmoronou. A pessoa que começou se aposentou, então pudemos negociar a mudança para o Scripps Research Institute, e assim o fizemos. E então fiquei lá por cerca de oito anos, eu acho.

Isabella
E como foi lá no Scripps?

Pam
A pessoa que aceitou aceitar nosso grupo estava no departamento de biologia celular do Scripps. Ele morreu e o novo chefe do departamento quis levar o departamento em uma direção diferente. E ela basicamente me disse, não estou interessado no seu trabalho, então você deveria ir embora. Então, na época em que meu marido trabalhava, Dave Schubert trabalhava na Salk e disse: Por que você não vem aqui?

Então, inicialmente fiz o mesmo como cientista sênior, então foi muito melhor vir aqui e trabalhar no laboratório de Dave com Dave e perseguir meus próprios interesses, que estavam mais alinhados com os de Dave. E acho que isso me deu muito mais oportunidades de expansão nas áreas que me interessavam mais.

Isabella
Então, o que exatamente você estava estudando naqueles anos em que fez a transição para Salk?

Pam
Acabei me concentrando mais nos receptores do fator de crescimento de fibroblastos e seus mecanismos de sinalização e, particularmente, em um dos fatores de crescimento de fibroblastos chamado fator de crescimento de fibroblastos 2, ou FGF básico.

Isabella
Os receptores do fator de crescimento de fibroblastos são pequenas proteínas que vivem nos serviços das células, que são cruciais para regular o desenvolvimento das células e, em seguida, manter a função celular quando estiverem maduras. Os factores de crescimento de fibroblastos são a chave para o bloqueio do receptor do factor de crescimento de fibroblastos e a interacção dos dois está frequentemente implicada em cancros.

Pam
Isso me levou a começar a fazer perguntas sobre se havia alguma evidência de que isso poderia ser protetor nas células nervosas. Ao mesmo tempo, estávamos fazendo alguns estudos no laboratório de Dave e então fiquei interessado nisso também, no desenvolvimento de modelos de morte de células nervosas. Uma das coisas óbvias para começar a observar foram os fatores de crescimento de fibroblastos.

Acontece que eles não ajudaram em nada na proteção das células, e então Dave tinha um pós-doutorado em seu laboratório que estava realmente interessado em produtos naturais. Ele começou a observar os efeitos protetores dos produtos naturais e achei isso muito interessante e fiquei realmente impressionado com alguns dos dados que ele estava gerando. E esse foi o início do nosso trabalho ao considerar os produtos naturais como compostos neuroprotetores.

Isabella
E quando você veio para Salk, estava no laboratório do seu marido? Como vocês se conheceram?

Pam
Nós dois estávamos praticando triatlos na época e estávamos no programa de mestrado em natação na UCSD, e estávamos ambos na faixa lenta porque nenhum de nós era um nadador muito bom. Então, Dave e eu estávamos na faixa lenta, e conversávamos enquanto recuperávamos o fôlego entre os sets e descobrimos que ele estava em Salk e fez algumas pesquisas interessantes.

E, ao conversarmos, obviamente tínhamos um interesse em triatlos e ambos tínhamos um interesse comum em ciências.

Isabella
Como foi colaborar cientificamente na Salk?

Pam
O laboratório dele, e agora o meu laboratório, fica nos edifícios temporários que foram erguidos pela primeira vez quando estavam construindo os edifícios originais do Instituto Salk. Então, eu tinha um laboratório separado dentro do laboratório dele e, como cientista sênior, poderia solicitar meu próprio financiamento e tudo mais. Quer dizer, trabalhamos juntos, mas eu tinha meu próprio grupo independente, e tinha meus próprios pós-doutorados e coisas dentro do grupo dele e depois interagi com os pós-doutorados em seu laboratório também.

Isabella
E você acabou se tornando um professor pesquisador.

Pam
Sim. Então, Dave morreu em 2020, em agosto de 2020, então ele não estava se sentindo muito bem. Mas por causa da pandemia, ele estava muito relutante em consultar um médico. E quando o fez, descobriu-se que ele tinha linfoma de células B, que naquela altura era intratável. Então, ele morreu muito rapidamente, na verdade. Quero dizer, desde o momento em que ele foi diagnosticado até morrer, foi muito rápido.

A questão naquele momento era o que iria acontecer com o laboratório? E eu realmente queria manter a ciência funcionando para mim, para Dave, porque ele tinha sido o ímpeto por trás de uma parte significativa do que estava acontecendo. Percebo que, como chefe de laboratório, se não sou membro do corpo docente, não participo de conversas que são realmente importantes para administrar um laboratório aqui.

Então perguntei se poderia me candidatar para ser professor pesquisador e eles disseram que sim.

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Isabella
Então agora você é um professor pesquisador, tem seu pós-doutorado e sua ciência, e ainda está estudando muitos compostos naturais. Você pode me dizer o que é um flavonóide?

Pam
Então, todos nós temos certos processos metabólicos onde produzimos coisas como açúcar, glicose e produzimos energia, e produzimos os blocos de construção do RNA e do DNA e produzimos proteínas, o que é chamado de metabolismo primário. Mas as plantas têm todo um outro conjunto de vias metabólicas chamadas metabolismo secundário, e produzem milhares de moléculas que não são essenciais para a sobrevivência básica.

Mas eles desempenham todos os tipos de funções nas plantas, como proteção contra vários insultos, podem atrair polinizadores, as cores das flores. E assim, entre esses produtos do metabolismo secundário está um grupo de compostos chamados flavonóides, que são os chamados polifenóis. Eles são um grupo de três estruturas em anel. As plantas produzem seis ou 8000 unidades diferentes.

Isabella
Os polifenóis são pequenos compostos químicos encontrados na natureza. Cada um é composto de anéis de carbono e outros elementos químicos como oxigênio e hidrogênio.

Ah, interessante. Então, estamos comendo flavonóides o tempo todo?

Pam
Então, você pode, dependendo do flavonóide, obter uma quantidade razoável em sua dieta. As pessoas estavam interessadas neles como potencialmente antioxidantes, mas acontece que eles fazem muito mais do que isso e a atividade antioxidante provavelmente não é particularmente relevante em humanos porque você simplesmente não come muito. Nas plantas, pode ser relevante porque estão concentrados nas células vegetais.

Isabella
E o que o levou a estudar especificamente os flavonóides?

Pam
Acontece que uma das coisas que me intrigou originalmente e que ainda me interessa é que eles parecem ter múltiplas atividades, então são capazes de interagir com vários alvos diferentes que são relevantes para uma série de doenças relacionadas à idade. . Historicamente, principalmente as plantas foram a fonte de todos os medicamentos. Durante milhares de anos, pessoas e diferentes grupos identificaram plantas que podem proporcionar efeitos benéficos e sabiam quais eram úteis para a febre ou quais eram úteis se você tivesse problemas no peito ou quais seriam úteis no parto.

Vários dos nossos medicamentos que ainda usamos eram à base deles, como a aspirina, que é à base de salgueiro. Alguns dos medicamentos para o coração – a digitálicos vem da digoxina, que é um produto vegetal. Portanto, há uma longa história de uso, mas os químicos se afastaram – os químicos medicinais – disso. Eles fizeram muitos produtos químicos sintéticos. E um dos problemas com os flavonóides é que eles grudam nesses pratos de forma inespecífica e dão resultados falsos positivos.

Então, muitos químicos medicinais diriam que esses são horríveis de usar porque dão todos esses resultados falsos positivos, mas isso não significa que haja algo de errado com eles. Acontece que agora houve um retorno ao interesse pelos produtos naturais porque os químicos perceberam que existem muitos dos chamados andaimes de diferentes estruturas químicas.

Então, o tipo de arquitetura básica. Lá, as plantas podem ter realmente concebido, muito mais do que os químicos foram capazes de conceber. Portanto, mesmo que o medicamento candidato final não seja idêntico aos produtos naturais, o produto natural proporciona um bom ponto de partida. E esse é um dos caminhos que tomamos. Ambos nos interessamos pelos próprios produtos naturais, mas também produzimos o que chamamos de derivados, que se baseiam neles, mas agora são novos, o que chamamos de novas entidades químicas.

Isabella
Então, uma fruta que você está observando em particular são os morangos, que produzem um flavonóide fisetina.

Pam
Estudei essa molécula por muito tempo. Não é tão abundante em morangos, mas isso foi uma espécie de argumento de venda em determinado momento. Mas seria necessário comer bastante para obter o tipo de doses que parecem ter efeitos em humanos. Mas foi redescoberto no contexto do envelhecimento como o que chamamos de senolítico.

Assim, à medida que os organismos envelhecem, uma das consequências pode ser o desenvolvimento de células senescentes. Então, essas são células que não estão mortas, mas pararam de se dividir e mudaram o que é chamado de fenótipo, então não estão mais fazendo seu trabalho normal em qualquer tecido em que estejam. uma série de fatores que podem ser prejudiciais a outras células.

E então algumas pessoas pensam que as células senescentes são as causadoras do envelhecimento. Acho que outros pensam que são contribuintes, mas é mais complicado do que isso e eu ficaria desse lado, e já existem vários estudos testando isso. Portanto, para um ensaio clínico em que é um produto natural e não é necessário passar por todos os estudos toxicológicos, não tenho certeza se funcionou muito bem.

Eu acho que tem potencial.

Isabella
Além dos flavonóides, como a fisetina, Pam também analisa o canabinol. O canabinol é uma molécula derivada da planta cannabis e é comumente referida como CBN. Tal como o CBD, o canabinol não é psicoativo e começaram a surgir estudos que demonstram que o canabinol pode ser uma boa ferramenta para gerir a ansiedade e a dor.

E como vai sua pesquisa sobre canabinol?

Pam
Fizemos um estudo em ratos idosos, e não tanto pelos efeitos, mais uma vez, mais no contexto da perda da função cognitiva. E parece haver alguns efeitos benéficos em dar aos ratos CBN, canabinol. Temos uma colaboradora, Kim Finley, que trabalha na San Diego State, que é especialista em Drosophila, em moscas. Então, temos feito alguns estudos com CBN e alguns desses derivados em moscas com você pode fazer o que é mais rápido com moscas em termos de efeitos no envelhecimento ou efeitos em outros tipos de insultos neurológicos que ela desenvolveu.

Fui contatado por uma empresa em Oregon chamada Flora Works que está interessada em CBN e produtos naturais relacionados. E então tenho testado alguns dos que eles têm em nossos ensaios baseados em células e eles estão interessados ​​em potencialmente identificar algo que possam eventualmente testar em humanos. Portanto, não tenho certeza de qual seria o ambiente regulatório em termos de que tipos de aprovações seriam necessárias para levar o CBN aos seres humanos.

Mas espero que, como também é um produto natural e não é psicoativo, não seja muito difícil ou algo relacionado.

Isabella
O que é necessário para trazer algo do seu laboratório para ensaios clínicos?

Pam
Uma de nossas abordagens tem sido usar produtos naturais e trabalhar com químicos para modificá-los e melhorar sua eficácia e sua capacidade de entrar no cérebro. Então, o trabalho de Dave se concentrou neste derivado da curcumina que ele chamou de J 147, e ele o licenciou para uma pequena empresa e eles o levaram para a fase um de testes.

Isabella
A curcumina é um polifenol derivado da cúrcuma.

Pam
Originalmente era para a doença de Alzheimer, mas parece que agora eles estão mudando o foco para o acidente vascular cerebral por vários motivos. Para levar algo para os seres humanos, primeiro você precisa obter o que é chamado de aprovação do IND, aprovação experimental de novos medicamentos, que envolve um monte de ensaios baseados em células para examinar vários aspectos da toxicologia e inibição ou efeitos em várias enzimas que estão envolvidas em metabolismo de drogas, bem como estudos de toxicologia animal que devem ser feitos em duas espécies diferentes.

E se estiverem limpos, então você pode solicitar ao FDA para obter a aprovação do IND e isso permite que você entre pelo menos na fase um dos ensaios clínicos, que é onde em humanos você testa a segurança e a tolerabilidade.

Isabella
Houve algum outro derivado desde a curcumina?

Pam
Desenvolvemos uma série de derivados de fisetina e acabamos focando em um deles, que chamamos de CMS 121. Acabei então fazendo parceria com outro cientista, Bill Raschke, que tinha uma empresa muito pequena aqui em San Diego, e conseguimos financiar pesquisamos primeiro os derivados da fisetina em geral, e estamos terminando um ensaio clínico de fase um do CMS 121 e estamos tentando conseguir fundos para entrar em um ensaio de fase dois, onde testaríamos a eficácia do composto na doença de Alzheimer.

Mas é um longo caminho, é caro, mas tem sido uma experiência de aprendizado, o que é bom.

Isabella
Então, a verdadeira questão é que as drogas vão demorar um pouco: quantos cafés com leite e morangos de açafrão eu preciso consumir para me tornar imortal?

Pam
Bem, gostaria, como disse, por exemplo, a fisetina está disponível como suplemento. Você pode comprá-lo. Então, eu sugeriria potencialmente fazer isso. No que diz respeito ao envelhecimento e à doença de Alzheimer, há genética envolvida, mas há também factores fisiológicos, factores de estilo de vida, factores ambientais, todos aqueles que parecem desempenhar um papel no desenvolvimento da doença. E esses são fatores aos quais você pode prestar atenção e, em muitos casos, pode ajustar. Em termos de factores fisiológicos relacionados com a doença de Alzheimer, mas também relacionados com o envelhecimento, a obesidade é um factor de risco, diabetes tipo 2.

Em termos de estilo de vida, prática de exercício físico e alimentação mais saudável, ambos contribuem tanto para o envelhecimento como para a doença de Alzheimer, bem como para outras doenças relacionadas com a idade. As interações sociais são importantes e li um estudo há cerca de um ano que as pessoas que lêem, em vez de apenas assistir TV ou filmes ou algo assim, tiveram melhor desempenho cognitivo à medida que envelhecem.

Isabella
Uau! Sério?

Pam
Porque quando você lê particularmente e isso é particularmente ficção, quando você lê romances, você tem que manter todos esses personagens em sua cabeça e lembrar o que eles fizeram há cinco capítulos, e tudo isso realmente faz com que você tenha que tem muito mais envolvimento cognitivo do que você imagina. Outro estudo que li recentemente mostra que, como pessoas com problemas cognitivos desenvolvidos, elas tendem a passar da ficção para a não-ficção porque a não-ficção é muito mais direta e você não precisa acompanhar todas essas coisas que aconteceram há cinco ou dez capítulos. .

Portanto, tudo isso pode contribuir não só para a manutenção da função cognitiva, mas também para um envelhecimento mais saudável.

Isabella
Isso é tão interessante. Você tem outros conselhos para promover a saúde e o envelhecimento saudável?

Pam
Uma das coisas que resulta de muita investigação agora é que algumas destas alterações, particularmente, bem, no contexto da doença de Alzheimer, mas isto também seria relevante para o envelhecimento, é que, embora pensemos na doença de Alzheimer como uma doença antiga, doença de uma pessoa, muitos fatores fisiológicos dizem que é diabetes, obesidade, fibrilação atrial, eles conheceram, o—

O maior impacto que eles têm é, na verdade, quando você diz ter diabetes tipo 2 na meia-idade ou ser obeso na meia-idade, e não quando for mais velho. Então, na verdade, é algo que você precisa prestar atenção e é algo que não está sendo divulgado. E eu acho que é muito importante que daqui para frente as pessoas percebam que talvez as doenças se manifestem mais tarde, mas seu corpo está preparando o terreno para isso muito mais cedo.

Isabella
Falando em futuro e em seguir em frente, você gostaria de administrar seu próprio laboratório e ajudar cientistas iniciantes?

Pam
Gosto de trabalhar com eles e vê-los se desenvolver muitas vezes quando chegam, mesmo que tenham obtido um doutorado, às vezes eles ainda estão bem informados, eu acho, e ajudá-los a aprender a escrever e a escrever é fundamental para sucesso na ciência. E se você não conseguir transmitir bem suas ideias, não importa quão boas sejam elas, você terá dificuldades.

Isabella
De Connecticut ao Canadá e a San Diego, flavonóides, bancada, mentoria. Você conquistou muito. Você tem algum tempo livre ou o que você faz se tiver um pouco dele?

Pam
Eu faço muita jardinagem. Eu gosto de caminhar, então faço bastante caminhada. Temos uma grande variedade de plantas nativas aqui. O condado de San Diego é, na verdade, um dos condados com maior diversidade botânica dos EUA, acho que provavelmente porque nos estendemos do oceano ao deserto. Então, há muitas plantas nativas interessantes e isso também é particularmente este ano, tem sido muito divertido nas caminhadas porque muitas coisas estão florescendo este ano e tem havido ondas de diferentes tipos de flores silvestres ou diferentes plantas florescendo.

Isabella
Uau. Eu não fazia ideia. Parece muito bonito, vou ter que dar uma olhada. Muito obrigado por falar comigo. Foi ótimo conhecer você, sua ciência, sua vida. Estou feliz por termos você no podcast.

Pam
Bem, obrigado.

Voz sobre
Beyond Lab Walls é uma produção do Salk Office of Communications. Para ouvir as últimas histórias científicas de Salk, assine nosso podcast e visite Salk.edu para ingressar em nosso novo canal de mídia exclusivo, Salk Streaming. Lá você encontrará entrevistas com nossos cientistas, vídeos sobre nossos estudos recentes e palestras públicas de nossos professores de renome mundial. Você também pode explorar nossa premiada revista Inside Salk e aderir ao nosso boletim informativo mensal para se manter atualizado sobre o mundo dentro destas paredes.