00;00;06;06 – 00;01;00;21
VO Victoria
Bem-vindo ao Beyond Lab Walls, um podcast do Salk Institute. Junte-se às apresentadoras Isabella Davis e Nicole Mlynaryk em uma jornada nos bastidores do renomado instituto de pesquisa em San Diego, Califórnia. Estamos levando você para dentro do laboratório para ouvir as últimas descobertas em neurociência de ponta, biologia vegetal, câncer, envelhecimento e muito mais. Explore o fascinante mundo da ciência enquanto ouve as histórias das mentes brilhantes por trás dela. Aqui no Salk, estamos desvendando os segredos da própria vida e compartilhando-os além das paredes do laboratório.

00;01;00;23 – 00;01;31;28
Isabella
Olá a todos e bem-vindos ao Beyond Lab Walls. Eu sou Isabella e hoje estou muito animada para conversar com o Professor Tony Hunter. Tony é biólogo especializado em câncer, mas isso aconteceu meio que por acidente. Seu verdadeiro interesse sempre foi pelos fundamentos, explorando a intrincada programação e regulação das proteínas e moléculas que regem nosso mundo celular. Sua dedicação aos fundamentos levou a algumas descobertas incríveis sobre a biologia do câncer, que têm sido usadas para desenvolver terapias que ajudam pacientes reais a lutar contra o câncer todos os dias.

00;01;32;01 – 00;01;45;09
Isabella
Este ano é o 50º aniversário do Tony no Instituto Salk, então temos um legado e tanto para contar hoje. Vou começar logo no começo. Olá, Tony. Bem-vindo. Onde você cresceu e sempre se interessou por ciência?

00;01;45;11 – 00;02;14;05
Tony
Então, eu cresci em Kent, no sudeste da Inglaterra, perto de Canterbury. Eu não diria que sempre me interessei por ciência. Meu pai era médico. Ele era cirurgião em um hospital local. Meu avô era dentista. Então, havia uma espécie de ciência médica na família. Mas eu não era realmente apaixonado por ciência, e foi só quando fui mandado para um internato em Essex, aos 13 anos, que desenvolvi um interesse pela ciência.

00;02;14;08 – 00;02;43;18
Tony
Aliás, tem uma história engraçada: quando cheguei lá, fui colocado na série mais baixa possível. Em duas semanas, decidiram que eu precisava subir de série. Então, o diretor ligou para o meu pai e disse: "O Tony precisa subir de série. Ele deveria se especializar em ciências ou em humanidades?". E a decisão foi tomada sem o meu consentimento, de que eu deveria me especializar nas aulas de ciências.

00;02;43;18 – 00;03;04;23
Tony
E assim, a partir dos 13 anos, na verdade, minha carreira estava definida. Quando me formei no ensino médio, ou na escola pública, nesse caso, e fui para Cambridge para cursar o bacharelado, concentrei-me em todas as ciências naturais, como eram chamadas, e me especializei em bioquímica no meu último ano.

00;03;04;26 – 00;03;29;19
Isabella
Então, eu sei que Oxford e Cambridge têm um estilo de ensino único. Além das aulas teóricas normais, você se reúne com um orientador para discutir o que você sabe e o que aprendeu semanalmente ou quinzenalmente, em grupos bem pequenos. E, além disso, é claro, você faz provas e tudo mais como um aluno normal. Mas a lição de casa de ciências pode ser escrita em vez de em forma de teste surpresa ou planilha.

00;03;29;21 – 00;03;46;00
Isabella
Estou curioso, olhando para trás, você acha que esse estilo intimista e a ênfase em explicações escritas e faladas da sua ciência moldaram a maneira como você faz ciência e seu desejo de vir para Salk, que é outro lugar que enfatiza relacionamentos e colaboração de forma semelhante?

00;03;46;02 – 00;04;11;06
Tony
Bem, tenho certeza de que teve um grande impacto no meu desenvolvimento como cientista. Sim, em Cambridge, isso se chama "supervisões" e não "tutoriais". Então, para cada disciplina, você tem um supervisor com quem se encontra uma vez por semana, acho que era, talvez menos, e conversa sobre as aulas que você acabou de ouvir. E um supervisor pode preencher alguns detalhes e explicar algumas coisas que você não entendeu.

00;04;11;08 – 00;04;41;24
Tony
Então, tive alguns supervisores muito influentes que se tornaram cientistas muito eminentes. E então, quando me formei em 1965 e me tornei aluno de pós-graduação, assumi o papel de supervisor. E algumas das pessoas que supervisionei se tornaram muito influentes. E, de fato, uma delas se tornou diretora do famoso Laboratório de Biologia Molecular em Cambridge, onde Francis Crick, Sydney Brenner e Aaron Klug trabalhavam.

00;04;41;26 – 00;04;50;09
Isabella
Sim, há uma conexão com Salk aí.

00;04;50;12 – 00;04;58;07
Isabella
Então você estudava bioquímica em Cambridge. Você progrediu até se tornar supervisora. Quando você se voltou para a biologia do câncer?

00;04;58;09 – 00;05;29;09
Tony
Bem, isso levou muito tempo, na verdade. Eu tinha formação como pseudobiólogo molecular. Então, em meados dos anos 60, quando comecei minha pós-graduação, o código genético ainda não havia sido totalmente decifrado. Quer dizer, sabíamos que o DNA codificava proteínas. E sabíamos um pouco sobre o RNA mensageiro, mas o código genético ainda estava sendo decifrado e não era capaz de fazer nada do que consideramos natural hoje em dia, como sequenciar DNA ou proteínas, etc.

00;05;29;12 – 00;05;59;09
Tony
Então, eu estava interessado em como as proteínas são produzidas nas células, e foi nisso que se baseou meu trabalho de tese de pós-graduação. Depois, quando concluí meu doutorado em 1969, permaneci em Cambridge, como bolsista da faculdade. Mas em 1969, logo após concluir meu doutorado, casei-me com uma colega de pós-graduação, Pippa Marrack, que estava se formando como imunologista alguns anos antes de mim e decidiu que queria fazer um pós-doutorado em San Diego, na UCSD.

00;05;59;10 – 00;06;19;24
Tony
Então, tive que encontrar um lugar para trabalhar em La Jolla por alguns anos, enquanto ela fazia seu pós-doutorado. Felizmente, o orientador dela conhecia Walter Eckhart, e eu o encontrei em uma reunião na Royal Society e em Londres. Fui até ele e perguntei: "Agora, você me aceitaria como pós-doutorado?"

00;06;19;24 – 00;06;52;13
Tony
E ele disse que sim. Eu não tinha percebido na época que ele não tinha nenhum pós-doutorado. Ele era apenas um novo professor assistente. Não era, ele não era chamado de professor assistente, eles eram membros, eu acho que eram chamados. Então, no fim das contas, eu me tornei seu segundo pós-doutorado. E chegamos aqui em outubro de 1971. E essa enorme mudança social, de estar em uma Cambridge formal e adequada.

00;06;52;15 – 00;07;12;07
Tony
Ao estilo de vida californiano muito relaxado.

00;07;12;10 – 00;07;39;04
Tony
Mas o laboratório de Walter estava trabalhando em um vírus tumoral de DNA, o poliomavírus, um pequeno vírus de genoma circular, e tentando usá-lo como modelo para entender potencialmente a base do câncer humano. Então, comecei a trabalhar com o poliomavírus, pensando que seria temporário e que eu voltaria para Cambridge, terminaria minha bolsa e, provavelmente, conseguiria um emprego trabalhando com síntese de proteínas.

00;07;39;06 – 00;08;05;11
Tony
E então eu voltei. Pippa e eu nos separamos, ela conseguiu um emprego nos EUA com outro parceiro. E eu voltei para Cambridge para procurar emprego, me candidatei a algumas instituições, e nenhuma delas me aceitou. Então, eu estava trabalhando no Departamento de Bioquímica em Cambridge, onde fiz meu doutorado, e como pesquisadora.

00;08;05;14 – 00;08;42;08
Tony
Então, me candidatei a eles porque havia uma vaga aberta, uma vaga júnior. E também me candidatei ao Imperial Cancer Research Fund, uma instituição de pesquisa sobre câncer em Londres, no Lincoln's Inn Field. E Renato Dulbecco, que havia sido um dos membros fundadores do Instituto, foi o primeiro membro a chegar e começar a trabalhar nos prédios temporários, mudando-se para o terceiro andar do Prédio Norte em 1966, quando o prédio foi inaugurado. Ele era casado com Maureen Dulbecco, com quem teve uma filha, Fiona.

00;08;42;11 – 00;09;10;01
Tony
E acho que eles decidiram que gostariam de criar o filho no Reino Unido. E assim, em 1972, Renato deixou o Instituto e se tornou vice-diretor da Imperial Cancer Research. Então, escrevi para ele quando voltei em 1973 e disse: "Caro Renato, você tem uma vaga para mim?" E recebi uma carta de volta que dizia: "Caro Tony, obrigado pela sua consulta sobre a vaga.

00;09;10;03 – 00;09;35;07
Tony
Lamento dizer que já temos biólogos moleculares suficientes. É claro que eles não tinham biólogos moleculares de verdade, mas essa era a desculpa dele. Mas sua saída do Instituto criou meio andar de espaço vazio, porque cada membro tinha 8000 m². E não havia nenhum professor júnior naquela época para trabalhar na área geral de virologia tumoral e pesquisa do câncer.

00;09;35;07 – 00;10;00;17
Tony
E antes de eu voltar para o Reino Unido, Walter me ofereceu uma vaga como um desses professores juniores, um professor assistente, e eu tive que recusar porque pensei que voltaria para o Reino Unido e conseguiria um emprego lá. Mas quando isso não se concretizou, liguei para Walter, escrevi para ele, não me lembro mais o que fiz, mas perguntei se a vaga ainda estava aberta e ele disse que sim.

00;10;00;19 – 00;10;08;03
Tony
Para meu alívio.

00;10;08;06 – 00;10;37;16
Tony
Então voltei em 1975. Tive que esperar um pouco. Acho que recebi a oferta de emprego em maio de 74, mas não pude voltar até conseguir o green card, e meu green card foi adiado porque a polícia local... eu tinha que fazer um boletim de ocorrência como parte do meu dossiê para, eu acho, garantir que eu não tinha sido preso ou feito algo ilegal.

00;10;37;19 – 00;10;48;15
Tony
E assim, demorou cerca de seis meses até eu realmente deixar o Reino Unido. Durante esse tempo, conseguimos incendiar o laboratório. Não havia sistema de irrigação e ninguém mais...

00;10;48;17 – 00;10;50;29
Isabella
Como o fogo começou?

00;10;51;02 – 00;11;19;01
Tony
O veredito oficial é que se tratava de uma garrafa de lavagem com éter em uma geladeira que havia sido acionada por um termostato interno. Minha versão é que acredito que tenha sido um banho-maria sobre uma das pias de vidro do laboratório, porque costumávamos usar éter para extrair TCA e depois despejá-lo na pia. E, portanto, havia uma camada de éter na água restante no ralo.

00;11;19;03 – 00;11;33;18
Tony
E quando entrei no laboratório por volta de, sei lá, 10h30 daquela noite, senti o cheiro de éter no ar porque era uma noite excepcionalmente quente de junho. E, de qualquer forma, ele queimou. E queimou por várias horas.

00;11;33;20 – 00;11;38;22
Isabella
E Salk não viu isso como um sinal de alerta de que você poderia incendiar um dos laboratórios deles?

00;11;38;24 – 00;11;44;02
Tony
Bem, acho que poderia ter sido, mas, na verdade, a oferta foi feita antes de incendiarmos o laboratório. Então...

00;11;44;04 – 00;11;51;10
Isabella
Então, além de não ter outra escolha desde que seu laboratório em Cambridge queimou até ficar totalmente carbonizado, houve outros fatores que o trouxeram de volta para Salk?

00;11;51;13 – 00;12;22;15
Tony
Bem, uma das motivações para voltar foi que tínhamos começado a praticar rafting. Eu era pós-doutorando. Bill Kogan, um aluno de pós-graduação do laboratório, tinha feito uma viagem de rafting em 1971 com alguns amigos e decidiu que seria tão divertido – eles atravessariam o Grand Canyon de rafting no Rio Colorado – que organizaria uma viagem para o verão de 1972. Ele perguntou se gostaríamos de ir, e não sabíamos exatamente no que estávamos nos metendo, mas concordamos.

00;12;22;17 – 00;12;49;04
Tony
E assim nos deparamos com uma viagem bastante caótica, com todos os tipos de problemas com equipamentos, etc. Nas duas semanas seguintes, descemos o rio de rafting, atravessando todas essas corredeiras selvagens e virando alguns barcos, etc., e o dia em que desci a pé foi o último dia em que me barbei. Então, foi em 13 de julho de 1972. Então, não me barbei mais desde então.

00;12;49;11 – 00;12;51;21
Isabella
Uau. Até hoje.

00;12;51;24 – 00;13;19;08
Tony
Nos anos 70, as pessoas estavam deixando o cabelo crescer. E tem outra história engraçada sobre cabelo comprido. Então, meu cabelo... eu tinha crescido um pouquinho em Cambridge, mas era bem comprido. Costumávamos acampar na Península de Baja California, em vez de... os agentes da fronteira mexicana estavam tentando, eu acho, impedir que drogas, principalmente maconha na época, entrassem nos EUA.

00;13;19;08 – 00;13;43;21
Tony
E então eles verificavam as pessoas que desciam para ver se era isso que estavam planejando fazer. E sabiam que eu tinha comprado uma peruca para prender meu cabelo. Então, eu parecia ter cabelo relativamente curto, mesmo tendo barba. E então fomos, dirigimos, estávamos dirigindo por Tecate, que é uma travessia de fronteira muito menor.

00;13;43;21 – 00;14;04;21
Tony
E o agente de lá, eu cheguei, ele olhou para mim, estendeu a mão e arrancou a peruca da minha cabeça. E assim não conseguimos atravessar ali. Então, demos meia-volta e éramos um grupo de 3 ou 4 carros, e eu fui colocado na parte de trás de outro carro com o cabelo preso, com algumas crianças dentro, e passamos por Mexicali.

00;14;04;21 – 00;14;10;16
Tony
Fulano de tal, de repente, tudo isso claramente influenciou minha decisão de voltar.

00;14;10;16 – 00;14;25;28
Isabella
De vestidos e tradições de Cambridge a corredeiras selvagens e ter uma peruca arrancada da sua cabeça por um agente de fronteira. Uma transição selvagem. Parece que você se adaptou ao estilo de vida da Califórnia muito rápido neste momento da sua vida. Você ainda se sente britânica?

00;14;26;01 – 00;14;54;07
Tony
Sim, sim. Saí do Reino Unido para sempre quando tinha 31 anos, acho. É isso mesmo? Sim. 31. E então, obviamente, sim, passei a maior parte da minha vida aqui. Ainda me considero britânico, acho que embora eu seja cidadão americano, com dupla cidadania.

00;14;54;09 – 00;15;01;08
Isabella
Então você tem essas aventuras. Você volta para San Diego. Você monta seu laboratório. No que você está trabalhando?

00;15;01;10 – 00;15;24;18
Tony
Voltei para o mesmo laboratório onde estive como pós-doutorado. Ao lado, bem ao lado do Walter. Continuamos a colaborar. Francke e eu publicamos cerca de 7 ou 8 artigos como Hunter e Francke, Francke e Hunter, com base no trabalho que fizemos como pós-doutorados, e o nome do Walter não estava nos artigos, e acho que o reconhecemos pelo apoio.

00;15;24;20 – 00;15;53;24
Tony
Sabe, foi uma ótima colaboração, e aprendi tudo com ele sobre o vírus do polioma. Então, quando voltei, era natural que eu tivesse que voltar a trabalhar com o vírus do polioma, e havia financiamento disponível. Na verdade, enquanto eu estava de volta ao Reino Unido esperando meu green card, escrevi meu primeiro pedido de bolsa para estudar replicação de DNA, no qual eu estava trabalhando como pós-doutorado, e consegui o financiamento.

00;15;53;24 – 00;16;18;15
Tony
E então eu, eu meio que fui obrigado, eu acho, a fazer pesquisa sobre o câncer. Nesse ínterim, no ano e meio em que voltei para a Inglaterra, muito progresso foi feito na compreensão do genoma do vírus polioma, e assim foi possível começar a decodificar as proteínas produzidas pelo vírus. E a chave, obviamente, para entender como o vírus polioma causa tumores é saber quais proteínas ele produz.

00;16;18;15 – 00;16;41;29
Tony
O vírus tem duas metades. Uma delas produz as proteínas do revestimento que envolvem o DNA, e é claramente improvável que elas estejam envolvidas na transformação das células em células cancerígenas pelo vírus. E a outra metade do vírus, chamamos de região inicial, porque é a parte que é transcrita em RNA e traduzida. Quando o vírus entra na célula, podemos deduzir duas linhas de evidência.

00;16;41;29 – 00;17;06;25
Tony
Uma delas era que tínhamos anticorpos que extraíam proteínas das células infectadas, que chamamos de antígenos tumorais ou antígenos T. E havia três deles. E podíamos deduzir, a partir dessa sequência de DNA, como eles eram produzidos. Então, durante os primeiros 2 ou 3 anos do meu trabalho, quando voltei e montei um laboratório, minha principal preocupação era tentar descobrir como essas proteínas são produzidas, quais delas são mais importantes para a formação de uma célula cancerosa.

00;17;06;28 – 00;17;11;02
Isabella
Você realmente estava se aprofundando na biologia do câncer naquele momento.

00;17;11;04 – 00;17;38;12
Tony
Continuei trabalhando um pouco no vírus do mosaico do tabaco, e essa foi a colaboração que estabelecemos em Cambridge. Depois do incêndio, havia um grupo trabalhando na estrutura do vírus do mosaico do tabaco, e o enigma era como esse RNA, um vírus de RNA, encapsula um RNA mensageiro. Portanto, seu RNA é traduzível. Quando você pega o RNA e o coloca em um desses sistemas de tradução livres de células, ele não produz as proteínas da capa.

00;17;38;12 – 00;18;03;28
Tony
Então, isso era um grande enigma. Sabíamos que o RNA codificava a proteína do revestimento com base em alguns estudos de mutação, mas ele não a produziu. E Tim Hunt e eu – Tim era um colega de pós-graduação em Cambridge, ele ganhou o Prêmio Nobel por seu trabalho sobre o ciclo celular – descobrimos que o vírus poderia, de alguma forma, produzir um RNA menor que produz a proteína do revestimento, e foi isso que descobrimos.

00;18;04;01 – 00;18;16;21
Isabella
É incrível como a técnica avançou tanto em tão pouco tempo, especialmente quando você olha para o RNA e o DNA, onde sequenciar um genoma era, até pouco tempo atrás, um quebra-cabeça gigante que exigia um esforço enorme.

00;18;16;24 – 00;18;34;15
Tony
O genoma humano, você sabe, foi sequenciado há apenas 25 anos. E exigiu um esforço enorme, bilhões de dólares. Agora você pode fazer isso em poucas horas em uma dessas máquinas.

00;18;34;18 – 00;18;56;24
Isabella
Então você está aprendendo mais sobre como os tumores se formam. E aí vem essa sua descoberta realmente icônica. Quero pedir que você conte essa história, mas também quero dar um pouco de contexto aos nossos ouvintes primeiro. O mundo celular é regido por proteínas. As proteínas determinam tudo, desde a identidade celular até funções celulares específicas. E uma maneira de fazer isso é enviando sinais.

00;18;56;27 – 00;19;19;05
Isabella
Elas podem enviar sinais dentro de uma célula ou para outras células próximas, avisando-as sobre notícias importantes. Mas, obviamente, elas não podem estar sempre enviando mensagens. Não queremos que nossas proteínas fiquem dando alarme falso. Em vez disso, as células têm maneiras especiais de ativar e desativar proteínas e regular sua atividade. Uma dessas maneiras é por meio do uso de tirosina quinases.

00;19;19;05 – 00;19;46;19
Isabella
As tirosina quinases modificam proteínas fosforilando-as, o que significa que ligam moléculas de fosfato a elas para regular sua atividade. As tirosina quinases controlam especificamente proteínas que ajudam nossas células a crescer e se dividir – duas coisas que não queremos que as células cancerígenas sejam capazes de fazer. Descobrir como as tirosina quinases funcionam pode ajudar os cientistas a controlá-las em casos de câncer ou outras doenças em que queremos que as células parem de se dividir.

00;19;46;21 – 00;19;51;15
Isabella
E foi isso que Tony decidiu fazer. Vou deixar você contar a história agora.

00;19;51;18 – 00;20;18;07
Tony
Assim que identificamos que um dos três antígenos tumorais codificados pelo vírus do polioma, o T médio, foi o principal fator pelo qual o vírus transformou a célula em tumor. Basicamente, ele induz a célula a entrar no ciclo celular para que ela possa se replicar, e então continua a se tornar um tumor. Queríamos saber como isso aconteceu.

00;20;18;10 – 00;20;52;18
Tony
E realmente não tínhamos boas ideias. Mas, felizmente, o grupo de Ray Erikson em Denver demonstrou que a proteína transformadora do vírus do sarcoma de Rousseau tem uma atividade de proteína quinase associada, e a justificativa deles era: se você tem um vírus mutante sensível à temperatura que transforma células apenas a uma temperatura baixa, 36°C, e depois as transfere para 41°C, as células passam de um fenótipo arredondado transformado para um fenótipo plano e normal. Isso acontece extremamente rápido, em 30 minutos.

00;20;52;18 – 00;21;20;24
Tony
Se você retornar essas células à temperatura permissiva em cerca de 30 minutos, elas se transformam novamente. Então, eles deduziram que o que estava acontecendo provavelmente não precisava de um novo RNA. E síntese proteica. Provavelmente estava acontecendo em proteínas já presentes na célula. Sabíamos que a fosforilação era uma forma de alterar a atividade proteica. E então eles testaram a ideia de que talvez o que estivesse acontecendo fossem as mudanças de temperatura usando anticorpos para a proteína SRC.

00;21;20;26 – 00;21;43;27
Tony
Eles mostraram que havia atividade quinase. E, claro, isso foi realmente dramático e emocionante. Imediatamente pensamos que deveríamos testar se as proteínas do vírus do polioma tinham essa atividade quinase. Para minha alegria, descobrimos que uma proteína do antígeno T médio foi fosforilada em um ensaio de quinase in vitro, onde extraímos as proteínas e as incubamos com ATP marcado com gama P32.

00;21;43;27 – 00;22;16;25
Tony
E isso levou à marcação da proteína T do meio, que não era observada em vírus polioma mutantes que não conseguiam transformar células. Essa foi uma observação feita por dois outros grupos. Todos nós participamos do Simpósio de Cold Spring Harbor no verão de 1979 e concordamos em submeter nossos artigos à Cell, que era a revista em ascensão, para publicação consecutiva. Mas, no dia seguinte à submissão do artigo, percebi que um dos revisores provavelmente perguntaria qual aminoácido estava sendo fosforilado.

00;22;16;25 – 00;22;43;10
Tony
E descobri que era tirosina, que eu havia aprendido nas minhas aulas de bioquímica em Cambridge como o terceiro hidroxiaminoácido. E assim, eventualmente, produzindo um pouco de fosfotirosina, pudemos estabelecer que o T do meio era fosforilado em tirosina. Mas era importante que também estivéssemos trabalhando com o vírus do sarcoma de Rousseau, porque o grupo de Erikson havia relatado que a proteína SRC era uma treonina quinase.

00;22;43;13 – 00;23;06;12
Tony
E então, um dia, eu estava testando a proteína SRC como controle. E, para minha surpresa, descobri que a SRC também estava fosforilando tirosina. E que Erikson havia sido enganado pelo fato de que a fosfotirosina e a fosfotreonina comigram em pH 1.9. E quando fiz o experimento original, tive preguiça de preparar um novo tampão de pH 1.9.

00;23;06;12 – 00;23;26;12
Tony
E o pH caiu dois pontos de uma unidade de pH, o que permitiu a separação da fosfotirosina e da fosfotreonina. Então... Essa é a história resumida.

00;23;26;14 – 00;23;46;17
Isabella
É incrível a quantidade de cientistas e experimentos necessários para chegar a uma descoberta como essa. E hoje existem medicamentos contra o câncer que têm como alvo a fosforilação da tirosina. Um deles é o Gleevec, particularmente eficaz no tratamento da leucemia mieloide crônica, mas também contra outros tipos de câncer. Como a pesquisa básica se transforma em terapêutica?

00;23;46;19 – 00;24;12;25
Tony
Bem, isso levou muito tempo. Quer dizer, a descoberta de que dois vírus aparentemente usavam a fosforilação da tirosina para induzir o câncer foi um começo, mas isso não significava que isso estivesse acontecendo no câncer humano. E demorou um pouco mais até que as pessoas identificassem os genes do câncer humano, e particularmente, eu diria, o gene de fusão BCR-ABL que induz a leucemia mieloide crônica.

00;24;12;26 – 00;24;44;27
Tony
foi realmente a primeira evidência forte de que a fosforilação da tirosina estava causando um câncer humano, particularmente uma leucemia. Mas então, por meio de várias estratégias, as pessoas encontraram outras proteínas de fusão que envolviam um gene da tirosina quinase. E em cerca de um ano, já sabíamos que devia haver pelo menos quatro genes da tirosina quinase humana, porque diferentes retrovírus são capturados, diferentes genes da tirosina quinase.

00;24;44;29 – 00;25;17;12
Tony
Então, tornou-se possível fazer clonagem usando estratégias baseadas em PCR, o que levou a um novo conjunto de tirosina quinases. Assim, cada vez mais tirosina quinases estão sendo identificadas. Evidências de que algumas delas eram tirosina quinases transformadoras começaram a se acumular. E assim, em dez anos, por volta de 1990, sabíamos que havia cerca de 50 tirosina quinases humanas, e cerca de metade delas estava implicada em câncer.

00;25;17;15 – 00;25;48;08
Tony
E isso levou ao interesse em desenvolver potenciais inibidores de pequenas moléculas ou anticorpos, porque várias das tirosina quinases implicadas no câncer eram quinases semelhantes a receptores. Portanto, eram proteínas que atravessavam a membrana plasmática com uma proteína extracelular e uma parte de quinase intracelular. E normalmente são reguladas pela ligação de um pequeno ligante proteico, como o fator de crescimento epidérmico.

00;25;48;11 – 00;26;18;00
Tony
Mas, ao serem fundidos a outra proteína, eles são ativados através da formação de pares ou dímeros de proteínas. É assim que os ligantes funcionam. E assim é possível produzir anticorpos contra a parte externa dessas proteínas. Duas abordagens reais. De fato, o primeiro medicamento inibidor da tirosina quinase a ser aprovado foi o Herceptin, um anticorpo monoclonal que bloqueia a atividade de uma quinase receptora chamada Her2.

00;26;18;00 – 00;26;46;08
Tony
Então, acho que foi em 1998 que foi aprovado. E então a abordagem da molécula pequena, tanto na academia quanto, principalmente, na indústria, na Ciba-Geigy, que depois se tornou Novartis, levou ao desenvolvimento do Gleevec. Então, levou, sabe, uns 20 e poucos anos. Agora, as coisas estão muito aceleradas, todos tiveram que desenvolver toda a tecnologia, as bibliotecas e tudo mais para desenvolver a molécula pequena.

00;26;46;08 – 00;27;03;29
Tony
Agora, sabe, existem mais de 80 inibidores de tirosina quinase aprovados. Muitos deles têm como alvo a mesma quinase. Mas eles são diferentes porque cada empresa precisa de uma entidade química única para obtê-los, patenteá-los e aprová-los.

00;27;04;01 – 00;27;07;13
Isabella
Quão específicos são esses medicamentos para certos tipos de câncer?

00;27;07;16 – 00;27;40;28
Tony
Bem, cada medicamento é direcionado a uma tirosina quinase específica. E, portanto, qualquer câncer que tenha uma quinase controladora desse tipo pode ser alvo desse medicamento de molécula pequena. Então, começou com medicamentos que têm como alvo leucemias. Mas agora, a maioria dos tumores sólidos terá um TKI potencial que pode ser usado geralmente em combinação. Nenhum desses TKIs, inibidores de tirosina quinase, realmente mata células.

00;27;40;28 – 00;28;01;02
Tony
Então, eles colocam as células em estase. E então você precisa de um segundo medicamento, como um anticorpo de ponto de controle imunológico, talvez, ou outro quimioterápico ou uma combinação de inibidores de quinase para realmente matar as células, que é o que, em última análise, você precisa fazer para obter a cura.

00;28;01;04 – 00;28;14;00
Isabella
Você viu algo sair do seu laboratório e se transformar em um medicamento de verdade que muda a vida dos pacientes. Essa experiência muda a maneira como você se vê como cientista? Você tende a se concentrar mais na tradução ao fazer perguntas agora?

00;28;14;02 – 00;28;43;13
Tony
Quer dizer, eu sou um cientista de descobertas básicas e nunca fiz nada translacional. O que fizemos levou a um trabalho translacional e, na verdade, não patenteamos nenhuma dessas descobertas originais. Não era comum biólogos patentearem coisas. Então, em princípio, poderíamos ter pensado, e acho que pensamos, que

00;28;43;13 – 00;29;14;22
Tony
Talvez se você pudesse atingir essas cinases, isso seria um tratamento potencial. Mas não tínhamos experiência em como fazer isso. E, sabe, isso dependia das empresas. Há muito mais ênfase agora em ser translacional. A maioria das aplicações agora exige que se diga algo sobre como o que você está descobrindo ou descobriria com financiamento poderia ser traduzido. Então, na verdade, muito pouco do que aconteceu no meu laboratório foi translacional.

00;29;14;22 – 00;29;36;05
Tony
Tem sido uma pesquisa mais do tipo descoberta, na esperança de encontrar algo novo e interessante. E, sabe, o trabalho sobre fosforilação de histidina que temos feito nos últimos anos não tinha a intenção original de ser translacional. Era apenas para tentar entender como esse novo ou diferente tipo de fosforilação de proteínas é usado nas células.

00;29;36;07 – 00;30;08;07
Tony
Em última análise, pode levar a algo, mas não era nada imediatamente aparente. Os dois tipos de câncer em que nos concentramos, particularmente o câncer de pâncreas, nos quais esperávamos que o que estávamos fazendo pudesse ser traduzido. E nosso trabalho com proteínas secretadas mediam a interação entre diferentes tipos de células no câncer de pâncreas levou à descoberta de que esse fator inibidor da leucemia, ou citocina LIF, poderia ser potencialmente direcionado e, não por meio do nosso trabalho,

00;30;08;07 – 00;30;36;14
Tony
Mas uma pequena empresa desenvolveu um anticorpo que neutraliza a citocina LIF e que está em ensaios clínicos em câncer de pâncreas. E a AstraZeneca adquiriu esse anticorpo há alguns anos. E eles realizaram um ensaio de fase dois cujos resultados serão revelados em breve, espero. E o outro câncer é o câncer de bexiga, onde tivemos este trabalho recente sobre uma proteína PIN1, prolil isomerase,

00;30;36;14 – 00;31;09;10
Tony
que descobrimos, um pós-doutorado no laboratório descobriu em 1996. E tem sido alvo de interesse como um alvo potencial para o câncer há muitos anos. A proteína PIN1 nas células cancerosas é importante para que elas produzam colesterol, necessário para proliferar e sobreviver. Portanto, atacar o PIN1 essencialmente em colaboração, em combinação com outro medicamento que também bloqueia a síntese de colesterol, uma estatina, é uma potencial via terapêutica.

00;31;09;12 – 00;31;21;19
Isabella
Você conseguiu acompanhar o desenvolvimento de vários projetos ao longo de longos períodos. Ver essa evolução do conhecimento científico faz com que você pesquise ou faça perguntas de forma diferente?

00;31;21;22 – 00;31;47;21
Tony
Bem, eu administro o laboratório permitindo que os pós-doutores escolham seus próprios projetos. Eles são donos do projeto e podem levá-lo consigo quando saírem do laboratório. E assim, no caso do PIN1, o pós-doutorado que o descobriu, não o procurou especificamente, mas por meio de estudos sobre outra proteína quinase em que havia trabalhado como aluno de pós-graduação — então, às vezes, os pós-doutores trazem projetos de seus estudos de pós-graduação.

00;31;47;21 – 00;32;07;02
Tony
Ele se deparou com o PIN1 e mostrou que era importante na proliferação celular. Depois, foi para Harvard como professor assistente e levou o projeto consigo. Então, basicamente, não fizemos muito mais com o PIN1 até que Xue Wang veio ao laboratório e disse que queria trabalhar com o PIN1, e eu disse: "Ótimo".

00;32;07;02 – 00;32;23;03
Tony
Fazia tempo que não trabalhávamos nisso. E ela disse: "Quero trabalhar nisso em câncer de bexiga". E nunca tínhamos trabalhado com câncer de bexiga. Então, o crédito vai para ela por ter decidido que essa seria uma proteína-alvo importante no câncer de bexiga. E ela realmente liderou o trabalho neste projeto sozinha.

00;32;23;05 – 00;32;26;02
Isabella
O que fez você decidir administrar seu laboratório dessa maneira?

00;32;26;04 – 00;32;50;28
Tony
Eu fui criado na área científica, com Asher Korner, meu orientador de tese, que tinha basicamente nove alunos no laboratório e basicamente me disse: "Vão encontrar algo interessante para fazer". Então, eu praticamente fiz meu projeto de pós-graduação de forma independente. E tendo tido essa experiência, eu senti que, sabe, uma boa maneira de extrair o melhor das pessoas era deixá-las encontrar algo pelo qual realmente fossem apaixonadas.

00;32;50;28 – 00;32;57;26
Tony
E então eles se esforçariam mais e poderiam levar isso consigo se quisessem assumir uma posição acadêmica.

00;32;57;29 – 00;33;03;04
Isabella
Relacionado a isso, você tem alguma outra maneira específica de estabelecer cultura no seu laboratório?

00;33;03;09 – 00;33;22;22
Tony
Bem, como eu disse, incentivo as pessoas a encontrarem seus próprios projetos, e elas podem retomar algo que foi deixado por outro pós-doutorado ou pessoa, ou podem criar algo totalmente novo. Sabe, as pessoas vêm ao laboratório porque estão interessadas na área geral de fosforilação ou modificação translacional, ubiquitinação, simulação. E então há uma espécie de afinidade natural entre seus interesses.

00;33;22;22 – 00;33;38;12
Tony
E muitas vezes surgem colaborações dentro do laboratório que realmente fortalecem o projeto. E embora eles possam ter seus próprios projetos individuais, eles colaboram com outras pessoas em áreas específicas, em partes específicas do projeto.

00;33;38;15 – 00;33;41;04
Isabella
Você colabora com outros professores?

00;33;41;10 – 00;33;53;24
Tony
Colaboramos com muitos professores. Acho que eu disse que 45 professores e eu tivemos nossos nomes no mesmo papel, por assim dizer. Isso tem sido, sabe, um grande ponto forte, eu acho, tanto do Instituto quanto do meu próprio trabalho.

00;33;53;27 – 00;34;03;21
Isabella
Facilitar relacionamentos próximos e colaboração foi um grande objetivo na fundação e concepção do Salk. Você acha que, na prática, o Instituto consegue isso?

00;34;03;24 – 00;34;24;26
Tony
Com certeza, sim. Não, acho que incentivamos isso quando recrutamos novas pessoas, especialmente pessoas de nível júnior. Uma das coisas que pensamos é se elas serão colaborativas? Elas interagirão? Quão bem elas interagirão com outras pessoas? Elas aproveitarão o fato de que, sabe, temos toda essa expertise aqui que lhes permitiria avançar e se ramificar em uma nova direção?

00;34;24;28 – 00;34;43;04
Tony
Na verdade, costumo dizer às pessoas que estão começando que, embora tenham sido recrutadas para trabalhar no que faziam como pós-doutorado, espero que dentro de alguns anos estejam trabalhando em algo totalmente diferente, devido ao ambiente e à influência de outras pessoas aqui.

00;34;43;04 – 00;34;48;04
Isabella
Há algo específico que você procura ao entrevistar novos professores?

00;34;48;06 – 00;35;14;07
Tony
Acho que o mais revelador é a conversa fiada. Eles sempre dão seminários de entrevistas muito profissionais, certo? Sobre o trabalho que vêm fazendo. Mas é quando eles têm que se sentar em uma sala com 20 ou 30 outros professores os questionando sobre seus planos e propostas, como lidam com o ambiente e com que rapidez pensam.

00;35;14;07 – 00;35;27;17
Tony
Acho que isso é provavelmente o mais importante, e principalmente se eles, se forem realmente bons, disserem espontaneamente: "Acho que posso colaborar com X ou Y neste aspecto específico dos meus projetos", e eles fizeram o trabalho deles. Acho que isso é sempre um bom sinal.

00;35;27;20 – 00;35;34;27
Isabella
Estou muito curioso culturalmente. O que você acha que mudou mais e menos na Salk desde que você começou há 50 anos?

00;35;34;29 – 00;36;05;09
Tony
Quando comecei, era uma instituição realmente pequena. Havia apenas algumas centenas de pessoas aqui. Todos, com uma exceção, estávamos no prédio Norte, então havia muito mais interação. Acho que agora as pessoas estão um pouco mais isoladas entre os prédios Norte, Sul e Leste. Não as vemos espontaneamente como costumávamos ver. Quer dizer, há maneiras pelas quais as pessoas interagem, sabe, a palestra mensal do corpo docente é uma maneira de você descobrir o que seus colegas estão fazendo.

00;36;05;09 – 00;36;22;11
Tony
Almoços de professores, todas essas reuniões menores e mais simples são uma forma de as pessoas interagirem. Sabe, você não colabora a menos que saiba o que a outra pessoa está fazendo.

00;36;22;13 – 00;36;25;08
Isabella
Você ganhou muitos prêmios.

00;36;25;11 – 00;36;26;08
Tony
Tudo pela mesma coisa.

00;36;26;08 – 00;36;39;03
Isabella
Estou curioso, porém, houve algum marco, prêmio ou algo que aconteceu na sua carreira que qualquer outra pessoa provavelmente acharia bobo, mas que você achou particularmente significativo ou especial?

00;36;39;05 – 00;37;05;14
Tony
Se você olhar para a porta do meu escritório, verá a ocasião em que fui condecorado cavaleiro por Jamie Simon, vestido como a Rainha Elizabeth I. E a espada que ele fez para a ocasião ainda está pendurada na minha porta. Foi bem surpreendente. Sim, outras coisas importantes na minha vida. Obviamente, nossos filhos, nossos dois filhos, nosso filho acabou de conseguir uma vaga de professor assistente na UCLA, então estou muito orgulhoso dele.

00;37;05;14 – 00;37;29;05
Tony
E sim, minha família tem sido muito importante no meu apoio. Não foi uma ocasião única, devo admitir. Mas talvez a mais inusitada tenha sido o prêmio de surfe que a UCSD concede. Eu entendo como eles chamam, o prêmio Rainha Maha do Surfe. É só uma foto com uma prancha de surfe. Isso foi bem inusitado.

00;37;29;11 – 00;37;36;16
Isabella
Outra coisa que ouvi dizer que é muito significativa para você é a sua coleção de camisetas. Esse é o seu verdadeiro legado.

00;37;36;19 – 00;38;05;18
Tony
Sim. Tenho uma coleção enorme. Já são quase 400, o que deixa minha esposa desesperada porque estão ocupando muito espaço nas prateleiras do nosso armário – armários, na verdade. Acho que provavelmente começou com camisetas de viagens de rio. Tenho camisetas de viagens de rio que datam dos anos 70. As primeiras camisetas de reunião devem ter sido nos anos 80, muitas delas desenhadas por Jamie Simon.

00;38;05;18 – 00;38;34;24
Tony
O pôster na parede do lado esquerdo do meu escritório mostra todos os quadrinhos que ele fez para as capas dos livros de resumos para o encontro sobre oncogenes que iniciei com George Vande Woude em 1985. E ele também fez camisetas para todos os encontros do Salk que organizei. Mas camisetas saíram de moda. As pessoas realmente não... os encontros não distribuem mais camisetas.

00;38;34;26 – 00;38;37;27
Tony
O que é meio triste. É. Enfim, é assim que as coisas são.

00;38;37;29 – 00;38;39;20
Isabella
Você usa uma camiseta diferente todo dia?

00;38;39;26 – 00;38;40;22
Tony
Eu tenho favoritos.

00;38;40;22 – 00;38;44;08
Isabella
Não pense que você conseguiria usar camisetas todos os dias em Cambridge.

00;38;44;14 – 00;39;07;09
Tony
Claro que não, eu nunca usaria. Sabe, eu não usava gravata, mas usava – e muitas vezes tinha – um lenço quando era estudante. De qualquer forma, as coisas ficaram menos formais por lá. Quer dizer, antigamente você tinha que usar gravata para jantar no salão quando era estudante, e sua beca. Então, quando voltei, eu era, eu disse, membro do Christ College, uma ocasião formal.

00;39;07;12 – 00;39;18;00
Tony
Você come na Mesa Alta, que fica em uma plataforma 25 centímetros acima do resto do salão, e os alunos de graduação sentam em mesas que ficam ao longo do salão, e a mesa alta fica na parte superior.

00;39;18;03 – 00;39;18;15
Isabella
Assim como Hogwarts.

00;39;18;15 – 00;39;45;01
Tony
Assim como Hogwarts, exatamente como Hogwarts, que foi filmado em Oxford, como você sabe. E então os rapazes entram de beca. Você tem que usar beca também. E então, quando voltei da Califórnia, eu tinha deixado a barba crescer, obviamente, eu definitivamente não parecia um rapaz. E eu tinha feito algumas tiaras de macramê para manter meu cabelo sob controle.

00;39;45;01 – 00;39;58;22
Tony
E então eu ia jantar no salão usando uma faixa de macramê. Eles não diziam nada! Mas eu fazia isso, então. Eu não usava camiseta no salão.

00;39;58;25 – 00;40;07;18
Isabella
Acho que essa é uma maneira perfeita de resumir seu estilo, sua atitude e seu intelecto ao mesmo tempo, então encerro por aqui. Muito obrigado, Tony.

00;40;07;20 – 00;40;13;13
Tony
Muito Obrigado.

00;40;13;15 – 00;40;46;06
Isabella
Tony Hunter é verdadeiramente uma força cujo impacto vai além da tradução de suas descobertas. Ao apoiar a curiosidade de cientistas iniciantes que passam por seu laboratório, seu impacto se expande exponencialmente. À medida que ele orienta, seus pupilos se tornam mentores e, assim por diante, ele molda gerações de biólogos do câncer. Após 50 anos notáveis ​​de descobertas e inúmeros prêmios e homenagens, Tony ainda entra na sala com uma camiseta estampada, chinelos e a icônica barba branca, pronto para falar sobre ciência e relembrar memórias de dentro e de fora do laboratório.

00;40;46;09 – 00;41;13;10
Isabella
Felizmente, ele ainda está construindo mais memórias em seu querido escritório em Salk, onde se senta cercado por uma vida inteira de livros e papéis. Lá, em meio ao seu incrível arquivo, ele se mantém curioso e engajado, observando descobertas do passado, do presente e do futuro. Ele já mudou enormemente o campo da biologia do câncer. Quem pode dizer o que ele descobrirá em seguida?

00;41;13;13 – 00;41;43;27
VO Victoria
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