00;00;06;06 – 00;00;33;09
Voiceover
Bem-vindos ao Beyond Lab Walls, um podcast do Instituto Salk. Junte-se às apresentadoras Isabella Davis e Nicole Mlynaryk em uma jornada pelos bastidores do renomado instituto de pesquisa em San Diego, Califórnia. Levaremos você para dentro do laboratório para conhecer as últimas descobertas e pesquisas de ponta em neurociência, biologia vegetal, câncer, envelhecimento e muito mais. Explore o fascinante mundo da ciência enquanto ouve as histórias das mentes brilhantes por trás dela.
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Voiceover
Aqui na Salk, estamos desvendando os segredos da própria vida e compartilhando-os além das paredes do laboratório.
00;00;54;22 – 00;01;18;14
Nicole Mlynaryk
Olá a todos. Bem-vindos de volta ao Beyond Lab Walls. Eu sou sua co-apresentadora, Nicole, e neste episódio, vamos explorar a ciência de um tema em alta: os medicamentos para perda de peso GLP-1. Esses medicamentos revolucionários mudaram completamente a forma como entendemos e tratamos a obesidade. Mas de onde eles vêm e para onde estão indo? Quais são seus maiores pontos fortes e quais são suas limitações atuais?
00;01;18;16 – 00;01;40;11
Nicole Mlynaryk
E como a ciência do Instituto Salk está contribuindo para tudo isso? Conversamos com o cientista do Salk, Christian Metallo, para saber tudo sobre como ele e seus colegas estão pensando sobre esses medicamentos e como sua pesquisa pode ajudar a aprimorar esses e outros tratamentos para perda de peso em um futuro próximo. Mas antes de mergulharmos na ciência, gostaria de contextualizar um pouco.
00;01;40;14 – 00;02;09;04
Nicole Mlynaryk
Vamos relembrar rapidamente o que são esses medicamentos e como foram desenvolvidos. Quando o Ozempic foi aprovado pela FDA em 2017, ele foi criado para tratar o diabetes tipo 2. O medicamento é basicamente uma versão sintética de um hormônio natural que ativa o receptor GLP-1 no nosso intestino. Quando esses receptores são ativados, eles desencadeiam uma série de sinais moleculares por todo o corpo, que normalmente são ativados após as refeições.
00;02;09;07 – 00;02;31;11
Nicole Mlynaryk
Por exemplo, o pâncreas começa a liberar mais insulina para ajudar a controlar nossos níveis de açúcar no sangue. Outros sinais são enviados ao cérebro para nos avisar que estamos saciados, diminuindo assim nossa vontade de comer. O medicamento foi extremamente eficaz para ajudar pessoas com diabetes a regular o açúcar no sangue, mas não demorou muito para que os médicos percebessem que ele também contribuía para uma perda de peso significativa.
00;02;31;16 – 00;02;54;16
Nicole Mlynaryk
Após a confirmação desses efeitos em ensaios clínicos adicionais, o medicamento foi oficialmente aprovado para o tratamento da obesidade em 2021, sob a marca Wegovy. Outras variações desses medicamentos surgiram rapidamente, dando origem a todas essas novas versões, como Mounjaro, Zepbound e Trulicity. Muitos desses medicamentos mais recentes têm como alvo não apenas o receptor GLP-1, mas também outros receptores semelhantes.
00;02;54;18 – 00;03;28;23
Nicole Mlynaryk
Toda essa família de receptores moleculares responde a uma classe de hormônios chamados incretinas, que basicamente existem para facilitar a digestão. Elas ajudam nossos corpos a absorver e metabolizar os alimentos. Mas em doenças como diabetes ou obesidade, essas vias moleculares podem apresentar mau funcionamento. Portanto, é realmente empolgante que estejamos descobrindo todas essas novas maneiras de direcionar esses processos com novos tratamentos e ajudá-los a voltar ao normal.
00;03;28;25 – 00;03;57;09
Nicole Mlynaryk
Mas com o surgimento repentino de tantos novos medicamentos, é importante lembrar que esses tipos de remédios milagrosos não aparecem do nada. Cientistas e médicos estudam a digestão e o metabolismo há séculos. O conceito de hormônios incretinas foi descrito pela primeira vez no início do século XX, e o GLP-1 só foi descoberto na década de 1980. Mesmo hoje, nossa compreensão da biologia do metabolismo ainda está em constante evolução.
00;03;57;11 – 00;04;18;25
Nicole Mlynaryk
Mas é esse tipo de pesquisa científica fundamental que possibilita os medicamentos milagrosos do futuro. E aqui estamos nós, no alvorecer de uma nova era no tratamento da perda de peso. Mas para onde iremos a partir daqui? E o que ainda temos a aprender? Para responder a essas perguntas, recorro ao cientista do Instituto Salk, Christian Martello. Christian é engenheiro químico de formação.
00;04;18;28 – 00;04;38;14
Nicole Mlynaryk
Ele vê nossos tecidos e órgãos como uma série de entradas e saídas, onde certas moléculas entram e outras saem. Ele está fazendo perguntas fundamentais, como: de que maneira os açúcares, gorduras e proteínas que ingerimos através da nossa alimentação são metabolizados pelas nossas células e transformados em formas de energia mais utilizáveis?
00;04;38;17 – 00;05;19;16
Cristiano Metalo
Os medicamentos GLP imitam os hormônios metabólicos. Assim como a insulina é um hormônio que regula nossa resposta à glicose, os GLPs são incretinas. São hormônios que comunicam entre o intestino e o cérebro para regular a quantidade de comida que ingerimos e nosso apetite. Sua principal vantagem é a eficácia. Eles atuam de forma eficaz para controlar a ingestão alimentar em pacientes, e temos décadas de evidências, com a epidemia de obesidade, de que o ganho de peso excessivo e a alimentação em excesso acarretam diversas comorbidades que reduzem significativamente a expectativa de vida.
00;05;19;17 – 00;05;44;25
Cristiano Metalo
Portanto, ao reduzir a ingestão de alimentos, os pacientes perdem peso. E estamos observando benefícios extraordinários. Há menos pressão sobre as articulações, menos estresse para o coração, melhora metabólica e, de certa forma, melhora cognitiva, pois o paciente permanece em um estado semelhante ao do jejum.
00;05;44;27 – 00;06;04;01
Nicole Mlynaryk
À medida que mais pessoas experimentam medicamentos GLP-1, os médicos têm recebido diversos relatos de outros efeitos colaterais positivos. E esses dados são extremamente interessantes e promissores para investigação. Por outro lado, também estamos observando alguns exemplos de potenciais efeitos colaterais negativos, que precisam ser melhor explorados e abordados.
00;06;04;03 – 00;06;27;16
Cristiano Metalo
Uma das maiores desvantagens é a preocupação com a perda de massa muscular. Embora esses medicamentos funcionem, no final das contas, a termodinâmica prevalece, e a energia precisa vir de algum lugar. Assim, quando os pacientes comem menos ou se esquecem de comer, o corpo reage e ainda é necessário gerar energia e produzir glicose para alimentar o cérebro e outros tecidos.
00;06;27;19 – 00;06;56;09
Cristiano Metalo
Uma das maneiras pelas quais o corpo faz isso é degradando o músculo e convertendo-o em energia que alimenta os outros tecidos. Essa perda de massa muscular pode reduzir a força e a coordenação do paciente. Esse é um dos principais fatores que causam morbidades associadas à idade: a perda de massa muscular. Portanto, à medida que os pacientes envelhecem, é importante preservar essa força.
00;06;56;11 – 00;07;27;19
Cristiano Metalo
Portanto, o grande equilíbrio reside na perda de gordura versus a perda de massa muscular. A gordura é composta principalmente de carbono. Ela serve como reserva de energia e é relativamente fácil de produzir. Já o músculo é rico em proteínas. E a maneira de entender as diferenças entre gordura e músculo é pensar nas proteínas. Para sintetizar novas proteínas, é necessário um conjunto completo dos 21 aminoácidos, além de uma série de outros nutrientes.
00;07;27;24 – 00;07;55;05
Cristiano Metalo
Você também precisa de tempo e treinamento de resistência, e essas são algumas das coisas que as pessoas fazem para combater esses efeitos colaterais, incorporando o treinamento de resistência e garantindo a ingestão suficiente de aminoácidos e outros nutrientes para que os pacientes estejam construindo ou mantendo massa muscular e, principalmente, perdendo massa gorda.
00;07;55;05 – 00;08;11;18
Cristiano Metalo
Assim, os medicamentos da próxima geração começarão a modular a forma como o músculo responde a esses sinais de inanição, tentando limitar a perda muscular.
00;08;11;20 – 00;08;21;08
Nicole Mlynaryk
Então, como Christian e outros cientistas do Instituto Salk estão lidando com esse problema? Como o conhecimento mais aprofundado sobre a biologia do metabolismo pode nos ajudar a tratar e prevenir esses efeitos colaterais nocivos?
00;08;21;09 – 00;09;05;14
Cristiano Metalo
Meu laboratório busca compreender como as vias metabólicas se desregulam em diferentes doenças, desde câncer e neurodegeneração até síndrome metabólica. As vias metabólicas são as etapas moleculares pelas quais convertemos nutrientes em energia ou em massa muscular para fins regenerativos. São reações químicas sequenciais. As vias são a multiplicidade de reações químicas que atuam em conjunto, da mesma forma que inspiramos oxigênio e expiramos CO2; essas são as vias metabólicas em funcionamento.
00;09;05;17 – 00;09;43;09
Cristiano Metalo
Nosso conhecimento da arquitetura da maioria das vias metabólicas provém de estudos meticulosos, reação por reação, realizados ao longo dos últimos 50 anos. O que aconteceu nas últimas décadas foi um enorme avanço tecnológico que nos permite visualizar e observar cada molécula no sistema, possibilitando a construção de modelos mais abrangentes que englobam as vias em sua totalidade, seja em nível celular, tecidual ou do organismo como um todo.
00;09;43;11 – 00;10;03;27
Cristiano Metalo
Além disso, a descoberta de hormônios além da insulina, além do glucagon, incluindo as incretinas, identificou outros pontos de controle que foram trabalhados ao longo de décadas para se transformarem nessas excelentes terapias.
00;10;03;29 – 00;10;32;05
Nicole Mlynaryk
O laboratório de Christian é pioneiro em uma dessas técnicas mais recentes, chamada análise de fluxo metabólico, que combina as mais modernas técnicas de genética e bioquímica com princípios de engenharia, como a dinâmica de fluidos. Em muitos de seus experimentos, eles utilizam o que chamam de "nutrientes traçadores", que são basicamente moléculas encontradas nos alimentos, porém um pouco mais pesadas em nível molecular, o que permite aos pesquisadores localizá-las e rastreá-las enquanto o corpo as metaboliza.
00;10;32;08 – 00;10;58;05
Nicole Mlynaryk
Isso é feito usando ferramentas de metabolômica e espectrometria de massa de última geração, que informam aos cientistas exatamente em quais moléculas os nutrientes marcadores estão sendo transformados. Christian e sua equipe então realizam uma análise de fluxo nesses dados, que envolve muitos cálculos matemáticos, e isso permite comparar o fluxo, ou a taxa de movimento de cada uma dessas moléculas em diferentes órgãos, estágios metabólicos, estados de doença e assim por diante.
00;10;58;10 – 00;11;07;24
Nicole Mlynaryk
E por meio desse processo, eles descobrem novas vias importantes e encontram oportunidades para criar intervenções terapêuticas mais eficazes para distúrbios metabólicos.
00;11;07;25 – 00;12;02;02
Cristiano Metalo
Temos, portanto, diversos projetos diferentes que se conectam e podem avançar ou aprimorar as terapias baseadas em incretinas. Estudamos como diferentes gorduras são metabolizadas no fígado ou no tecido adiposo, e tentamos entender como elas funcionam como moléculas sinalizadoras para melhorar nosso metabolismo. Também temos outras linhas de pesquisa explorando como o corpo regula a manutenção dos aminoácidos. Os aminoácidos são os precursores e blocos de construção das proteínas, que são altamente encontradas nos músculos. E, ao estudar doenças ou condições caracterizadas por baixos níveis de aminoácidos e repor esses níveis, ou inibir as enzimas que degradam aminoácidos específicos,
00;12;02;05 – 00;12;40;02
Cristiano Metalo
Começamos a observar melhorias nas funções neurológicas do sistema nervoso periférico, na cicatrização de feridas e na regeneração muscular. Estamos particularmente focados em uma combinação de aminoácidos, serina, glicina e treonina, que se alteram no contexto do envelhecimento, do diabetes e da obesidade. E estamos trabalhando no desenvolvimento de terapias e outras estratégias que possam aumentar os níveis de aminoácidos em pacientes à medida que envelhecem ou apresentam sintomas de diabetes.
00;12;40;05 – 00;13;12;22
Cristiano Metalo
É importante ressaltar que as incretinas, ao induzirem esse sinal de inanição, ativam as vias importantes para a degradação desses aminoácidos. Assim, ao bloquear essas etapas específicas, esperamos que elas possam melhorar os defeitos associados à idade, ao diabetes e à obesidade na cicatrização de feridas e na função do sistema nervoso. Ainda estamos no início de algumas dessas pesquisas, mas elas podem se transformar em medicamentos que serão adicionados aos GLPs.
00;13;12;24 – 00;13;32;13
Cristiano Metalo
Ao mesmo tempo, as empresas estão trabalhando para melhorar sua função com incretinas de última geração ou terapias combinadas que também podem retardar a perda muscular.
00;13;32;16 – 00;14;05;19
Nicole Mlynaryk
Diversos laboratórios do Instituto Salk estão trabalhando exatamente nisso, estudando a interação entre hormônios intestinais e a regulação muscular. O laboratório de Ron Evans, por exemplo, descobriu recentemente um conjunto de moléculas extremamente importantes para a manutenção da massa muscular durante períodos de jejum. Eles estão explorando maneiras de ativar essa via, centrada em um receptor hormonal chamado BCL6. Os pesquisadores afirmam que futuros tratamentos para perda de peso poderão combinar medicamentos GLP-1 com um segundo medicamento para ativar essa via e ajudar a manter a massa muscular dos pacientes durante o processo de emagrecimento.
00;14;05;24 – 00;14;37;20
Cristiano Metalo
Acho que nunca haverá um remédio milagroso que resolva todos esses problemas. O velho ditado é: sem dor, sem ganho. E esse fenômeno que estamos discutindo, sobre a perda de massa muscular e a dificuldade em manter o peso, a gordura corporal e preservar a massa muscular, também ocorre quando você está de dieta. Se você sofre com o efeito sanfona, perdendo e ganhando peso, é porque é mais fácil ganhar gordura do que músculo.
00;14;37;25 – 00;15;14;10
Cristiano Metalo
Você percebe essa mudança e começa a ganhar mais massa gorda e perder massa muscular. Em qualquer uma dessas estratégias, não basta apenas tomar um novo medicamento, é preciso manter o treinamento de resistência para preservar a massa muscular. Além disso, é fundamental prestar atenção à alimentação. Não existe uma solução milagrosa para uma alimentação inadequada. Portanto, todas essas terapias precisam ser combinadas com mudanças alimentares eficazes e treinamento de resistência para melhorar sua saúde geral.
00;15;14;12 – 00;15;42;27
Nicole Mlynaryk
Christian destaca uma ideia importante. O metabolismo é complexo, mas, em sua essência, trata-se de como nossas células convertem um conjunto de moléculas em outro para produzir, armazenar ou usar energia. E quanto mais saudáveis e eficientes forem esses processos, melhor funcionará todo o nosso corpo. De fato, já estamos vendo muitos exemplos em que os medicamentos GLP-1 parecem estar auxiliando outros aspectos da saúde dos pacientes, desde a saúde cardiovascular até a melhora da clareza mental.
00;15;42;29 – 00;15;52;00
Nicole Mlynaryk
Então, de que forma o estudo dos mecanismos básicos do metabolismo continuará a orientar o tratamento de outras condições de saúde, além da obesidade e do controle de peso?
00;15;52;03 – 00;16;20;15
Cristiano Metalo
Existem alterações moleculares no metabolismo que ocorrem em praticamente todas as doenças, e elas são frequentemente impactadas pela alteração da nossa ingestão de nutrientes. Assim, as técnicas que aplicamos aqui no Salk nos permitem mapear as alterações metabólicas que ocorrem nesses diferentes contextos de doenças. O metabolismo ocorre em todos os tecidos do nosso corpo e está desregulado em quase todas as doenças.
00;16;20;15 – 00;16;53;17
Cristiano Metalo
Portanto, existem enormes oportunidades para aproveitarmos essas informações para entendermos melhor como nossos tecidos funcionam e como são degradados no contexto de doenças. Em alguns contextos, quando não estamos estudando o controle de peso no contexto da obesidade, podemos coletar células tumorais ou tumores de pacientes e alimentá-los com nutrientes específicos para observar exatamente como o tumor do paciente metaboliza esses nutrientes.
00;16;53;23 – 00;17;10;28
Cristiano Metalo
E podemos fazer isso com pacientes que têm tumores com diferentes origens genéticas. Assim, podemos entender melhor como a composição genética do tumor de um paciente específico pode determinar a forma como ele metaboliza os nutrientes e como pode ser melhor direcionado em termos terapêuticos.
00;17;11;00 – 00;17;32;18
Nicole Mlynaryk
Christian também está aplicando essa abordagem ao Ano da Saúde Cerebral do Instituto Salk. O Instituto lançou uma grande campanha para apoiar e impulsionar nossa pesquisa sobre saúde cerebral, e entender como o metabolismo celular contribui para um cérebro bem nutrido e com alto desempenho é um pilar central desse programa de pesquisa. Então, o que Christian pensa sobre como os medicamentos GLP-1 influenciarão o futuro da saúde cerebral?
00;17;32;19 – 00;18;05;17
Cristiano Metalo
Bem, acho que no momento entendemos apenas que existem benefícios em ter uma função metabólica geral melhorada. Isso pode melhorar a função vascular, resultando em um fluxo sanguíneo melhor para diferentes órgãos. Ao mesmo tempo, esses medicamentos incretínicos podem causar confusão mental se as pessoas se esquecerem de comer e não comerem o suficiente. Isso também foi observado de forma anedótica. Mas isso nos leva a essa nova compreensão que estamos tendo sobre a importância do metabolismo em todos os tecidos.
00;18;05;17 – 00;18;26;29
Cristiano Metalo
E, ao obtermos uma melhor compreensão molecular e mapearmos como diferentes nutrientes alimentam diferentes tecidos ou até mesmo diferentes partes do cérebro, estamos adquirindo uma apreciação muito melhor e começando a descobrir novas maneiras de influenciar a função e a saúde cerebral.
00;18;27;06 – 00;18;52;19
Nicole Mlynaryk
Estamos realmente entrando em um novo capítulo em nossa compreensão do metabolismo e da regulação do peso, e de como esses processos moldam outras partes da nossa saúde e nossa capacidade de combater doenças. É um momento empolgante, mas também reconhecemos que, de muitas maneiras, é um período um tanto confuso. Estamos aprendendo cada vez mais sobre nutrição e metabolismo em um ritmo mais acelerado do que nunca, e a biologia é complexa, então as respostas nem sempre são simples.
00;18;52;25 – 00;19;14;27
Nicole Mlynaryk
Mas com o tempo e com mais dados, aprendemos e a ciência se consolida. Os medicamentos GLP-1 não surgiram do nada. São o resultado de décadas de pesquisa meticulosa, e ainda há muitas perguntas sem resposta. Mas estamos trabalhando nisso. E em breve todos nós nos beneficiaremos disso.
00;19;14;29 – 00;19;39;21
Nicole Mlynaryk
Se você quiser saber mais sobre como os cientistas do Salk estão influenciando o futuro dos tratamentos para perda de peso, ou se quiser apoiar nossas pesquisas sobre metabolismo, câncer, saúde cerebral e muito mais, visite salk.edu. Isso mesmo, Salk.edu. Assine nossa newsletter enquanto estiver lá e siga-nos nas redes sociais para receber as últimas novidades sobre o que Christian e seus colaboradores estão fazendo no Instituto.
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Nicole Mlynaryk
Até a próxima, obrigado por ouvir o Beyond Lab Walls.
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