00;00;06;06 – 00;00;55;28
Victoria VO
Bem-vindo ao Beyond Lab Walls, um podcast do Salk Institute. Junte-se às apresentadoras Isabella Davis e Nicole Mlynaryk em uma jornada nos bastidores do renomado instituto de pesquisa em San Diego, Califórnia. Estamos levando você para dentro do laboratório para ouvir as últimas descobertas em neurociência de ponta, biologia vegetal, câncer, envelhecimento e muito mais. Explore o fascinante mundo da ciência enquanto ouve as histórias das mentes brilhantes por trás dela. Aqui no Salk, estamos desvendando os segredos da própria vida e compartilhando-os além das paredes do laboratório.
00;00;56;00 – 00;01;18;02
Isabella
Olá, ouvintes. Sou Isabella, sua apresentadora de hoje para o Beyond Lab Walls. Este mês, tive a oportunidade de conversar com Joe Herdy, pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Rusty Gage, professor e neurocientista aqui no Instituto Salk. Joe trilhou um caminho um tanto escorregadio, talvez até escorregadio, até chegar a San Diego, graças a uma pesquisa com lampreias que o ajudou a fazer a transição da botânica para a neurociência.
00;01;18;05 – 00;01;43;08
Isabella
Agora, com seus colegas do laboratório Gage, ele está desvendando os mecanismos genéticos da doença de Alzheimer e de outros distúrbios neurodegenerativos. Nossa conversa abrange desde assuntos fascinantes como células zumbis até genes saltadores e como eles podem estar relacionados à inflamação e à neurodegeneração que observamos no Alzheimer. Então, vamos direto ao assunto. Joe, onde você cresceu e como você era quando criança?
00;01;43;09 – 00;01;45;15
Isabella
Você sempre teve um lado meio científico?
00;01;45;17 – 00;02;18;29
Joe
Sim, eu cresci em Huntsville, Alabama, que é meio que uma cidade voltada para a ciência, eu acho. Minha família se mudou para lá porque meu pai é engenheiro aeroespacial, então ele trabalhava projetando motores para foguetes e propulsão a jato e coisas do tipo. E foi em Huntsville, Alabama, que eles projetaram o foguete Saturno V, que é o foguete que pousou na Lua.
00;02;19;02 – 00;02;48;16
Joe
Então, Huntsville tem muitos engenheiros, nerds da NASA e esse tipo de público. Era uma cidade com uma forte ligação com a ciência. Mas eu não tinha muito interesse na parte da engenharia. Sempre me senti mais atraído pelas ciências biológicas. Eu passava muito tempo na floresta, virando troncos, pegando cobras e salamandras e levando-as para casa.
00;02;48;18 – 00;02;54;04
Isabella
Quando foi que a ciência deixou de ser um interesse e passou a ser uma opção séria para uma carreira?
00;02;54;06 – 00;03;15;10
Joe
Eu diria que, desde muito cedo, eu era compreendida em termos mais abstratos. Existiam médicos, advogados e enfermeiras, e também cientistas. Eu diria que, quando criança, eu não sabia o que significava fazer pós-graduação ou ter um doutorado ou qualquer coisa do tipo.
00;03;15;12 – 00;03;34;03
Joe
Mas eu tinha a noção de que, sim, ser cientista era algo que você podia fazer. E minha mãe sempre conta uma história de que, no primeiro emprego que eu dei, ou melhor, durante anos, quando me perguntavam o que eu queria ser quando crescesse, eu respondia: "Ah, eu quero ser paleontóloga, porque eu quero ir—"
00;03;34;05 – 00;03;54;08
Joe
As crianças adoram dinossauros. Obviamente. Eu sabia que era algo que alguém poderia fazer profissionalmente, e que tinha alguma relação com dinossauros e ciência. Pensei: "O melhor cenário possível seria ser paleontólogo". E depois disso, lembro que, no ensino fundamental, eu pensava: "Ah, vou ser biólogo marinho".
00;03;54;08 – 00;04;10;18
Joe
E eu estava vivendo... É. Outro clássico. Eu realmente não tinha, sabe, uma compreensão real do que isso envolvia ou o que eu realmente estaria fazendo. Mas eu estava interessado em tipo, ah, eu vou sair e pescar e entender o que os peixes estão fazendo lá fora.
00;04;10;20 – 00;04;37;10
Joe
Sim. E acho que foi quando eu estava no ensino médio, antes de começar meus estudos de graduação na Universidade do Alabama, mais ou menos na época em que o genoma humano foi publicado pela primeira vez, ou quando o Projeto Genoma Humano estava sendo lançado. E foi isso que me colocou na trajetória que me trouxe até aqui.
00;04;37;10 – 00;05;05;03
Joe
Achei isso realmente fascinante, que eles tivessem decifrado todo o código genético das pessoas e lido alguns livros sobre o genoma humano, discutindo a evolução humana e como nossos genes influenciam tanto quem somos como indivíduos. Então, naquele momento, no final do ensino médio, entrando na faculdade, eu pensei: "Ah, eu quero trabalhar com genética e entender genética".
00;05;05;05 – 00;05;09;19
Isabella
Você pode explicar a diferença entre DNA, código genético e genoma?
00;05;09;22 – 00;05;52;14
Joe
Sim, claro. São termos semelhantes. O genoma é composto inteiramente de DNA. O DNA é formado por quatro letras: A, C, T e G. Essas quatro letras e milhares de combinações diferentes são o que gera a informação para a formação da vida na Terra, essencialmente. É o alfabeto comum que todas as bactérias, desde as mais simples até os seres humanos, compartilham. Já quando nos referimos ao genoma, estamos falando do código genético específico de um indivíduo ou de um grupo de indivíduos, como uma população.
00;05;52;14 – 00;06;33;10
Joe
Então, podemos dizer que alguém sequenciou o genoma da gaivota ou o genoma da baleia-de-barbatana. Isso significa que essa pessoa descobriu toda a sequência de letras específica daquele organismo. Mas o interessante na genética é que, embora em linhas gerais os genomas entre indivíduos sejam muito mais semelhantes do que os genomas entre uma pessoa e uma mosca, por exemplo, também existem muitas diferenças entre grupos individuais, como dentro de organismos ou dentro de diferentes espécies.
00;06;33;12 – 00;07;06;10
Joe
Então, o genoma pode ser diferente em muitas escalas diferentes. E o código genético, eu acho que é aí que você começa a entender os detalhes de como o genoma é lido e interpretado, porque existem muitas regras em termos de como o DNA é lido ou interpretado por uma célula e como o DNA é transformado em proteínas ou transformado de uma célula individual em uma pessoa inteira.
00;07;06;12 – 00;07;18;15
Joe
Então, o código genético, eu acho, está mais relacionado à regulação disso e a como o seu DNA acaba produzindo uma pessoa diferente.
00;07;18;17 – 00;07;26;18
Isabella
Isso é muito útil. Sim. Então foi isso que realmente despertou seu interesse. E desde então você acabou na área de neurociência. Qual é a conexão?
00;07;26;20 – 00;07;54;19
Joe
Meu caminho na ciência foi certamente muito sinuoso, porque na Universidade do Alabama não havia nenhum programa de neurociência ou de células-tronco. Mas havia um laboratório em que eu trabalhava, o do Leland Cseke, onde estudavam a genética de gramíneas invasoras. Como muita gente sabe, espécies invasoras causam problemas ambientais no mundo todo.
00;07;54;22 – 00;08;18;17
Joe
E, no Alabama, eles tinham esse problema com dois tipos diferentes de grama. Havia a grama-cesta de folhas onduladas e o capim-imperata. E ambos, especialmente o capim-imperata, que você vê o tempo todo na Home Depot, são plantas muito populares para paisagismo, resistentes e bonitas. Por isso, as pessoas compram.
00;08;18;17 – 00;08;45;05
Joe
Eles gostam de plantá-la na frente da casa deles no Alabama. Mas o problema com o capim-imperata é que ele pode hibridizar com algumas gramíneas locais. E aí ele se tornou uma espécie invasora. Então ele estava tomando conta de grandes áreas da floresta no sul do Alabama, contribuindo para o risco de incêndios florestais porque ele queima e toda a vegetação rasteira agora está tomada pelo capim-imperata.
00;08;45;08 – 00;09;13;11
Joe
Basicamente, esse laboratório estava envolvido em uma espécie de rastreamento da disseminação dessas gramíneas híbridas. Então, as pessoas nos enviavam, nós recebíamos pequenos sacos plásticos com folhas de grama. Nós as triturávamos, extraíamos o DNA e, com diferentes tipos de sondas, podíamos verificar se o material continha o DNA da grama nativa ou o DNA dessas gramíneas invasoras.
00;09;13;13 – 00;09;43;13
Joe
Então, esse foi o meu trabalho na graduação, puramente genética, biologia vegetal, nada de neurociência. Depois disso, fiz mestrado na Universidade de Kentucky, no laboratório de Jeremiah Smith. E em Kentucky, estudamos a lampreia-marinha, que eu não sei se você já viu uma foto antes. Elas são realmente assustadoras.
00;09;43;13 – 00;09;48;04
Joe
Eles provavelmente são um dos animais marinhos com a aparência mais assustadora que existe.
00;09;48;06 – 00;09;50;23
Isabella
Não são aqueles caras parecidos com enguias e com dentes afiados?
00;09;50;23 – 00;10;16;27
Joe
Sim, então, são as enguias. Elas têm dentes muito afiados. Não têm mandíbulas. São totalmente sem mandíbula. E tecnicamente nem são enguias, têm cerca de 600 milhões de anos. Então, em termos evolutivos, são super, super antigas. Mas as lampreias são invasoras nos Grandes Lagos. Elas parasitam trutas. Então, elas têm essas bocas com ventosas bem nodosas, agarram a lateral dos peixes e sugam o sangue deles, basicamente.
00;10;16;29 – 00;10;34;07
Joe
E a gente recebia... o pessoal em Michigan, tipo, o estado de Michigan, odeia muito a lampreia. Então eles mandavam para qualquer laboratório do mundo, e diziam: "Vamos mandar esse cooler gigante para vocês". Você recebia um cooler enorme, daqueles grandes mesmo. Você tinha sua cerveja lá dentro, mas abria e tinha um saco cheio de lampreias.
00;10;34;10 – 00;10;49;26
Joe
E eu nem sei como eles sobreviveriam ao transporte, porque eles nos enviariam isso tipo, os Correios entregariam esse cooler. Você pensaria: "Meu Deus, tem um monte de peixes aqui dentro!". Porque não dá para criá-los em laboratório, já que eles são parasitados em seu ciclo de vida.
00;10;49;26 – 00;11;27;21
Joe
Então você só consegue obtê-las na natureza. Sim. Uma das coisas incomuns, uma das muitas coisas incomuns sobre a lampreia-marinha é que ela é como... Sim, eu estava falando sobre genomas, como você tem, tipo, o genoma, que é todo o DNA que está dentro de uma célula individual ou do corpo de um indivíduo. E geralmente, quando falamos de genomas, consideramos que cada célula do nosso corpo tem exatamente o mesmo DNA, porque em algum momento éramos uma única célula, resultante da fusão de um espermatozoide e um óvulo, e essa célula se divide, se divide e se divide milhões de vezes.
00;11;27;21 – 00;12;06;13
Joe
E você tem, tipo, uma pessoa inteira. E uma das coisas interessantes sobre a lampreia é que o DNA dela não é o mesmo em todo o corpo. Elas passam por um processo que descreveram como rearranjos genômicos programados. Isso acontece quando a lampreia está se desenvolvendo, de uma célula individual até a lampreia adulta. Então, quando elas têm cerca de mil células, elas deletam 20% de todo o seu DNA de todas as células que vão formar o corpo adulto.
00;12;06;15 – 00;12;16;05
Joe
E esse pequeno fragmento extra de DNA permanece apenas nas células que se tornarão espermatozoides e óvulos, para que possa ser transmitido para a próxima geração.
00;12;16;07 – 00;12;17;08
Isabella
Que estranho.
00;12;17;15 – 00;12;44;05
Joe
O que é muito estranho. Sim. É como uma estratégia muito incomum para organizar o genoma, porque em nós existem partes do DNA que não queremos que sejam expressas o tempo todo, que não queremos que sejam ativadas. Um exemplo famoso disso é o câncer: quando se tem câncer, isso significa que, muitas vezes, certos genes que deveriam estar desativados acabam sendo ativados.
00;12;44;08 – 00;13;11;08
Joe
E então a estratégia da lampreia para lidar com isso parece ser: bem, não podemos ativar esse DNA acidentalmente se ele simplesmente não estiver lá. Então elas deletam tudo isso, e o material deletado é enriquecido com genes relacionados ao câncer e coisas como proliferação celular, crescimento celular e coisas do tipo. Então a hipótese era: será que essa deleção está relacionada à prevenção do câncer de alguma forma?
00;13;11;10 – 00;13;30;18
Joe
Sabe, isso é ciência básica, tipo, essa é uma descoberta legal, estamos tentando entender como isso funciona e como eles fazem isso. E por causa desse trabalho, meu chefe na época convidou alguém do Instituto Salk para dar uma palestra na Universidade de Kentucky, porque eles também estudavam esse fenômeno.
00;13;30;18 – 00;13;54;11
Joe
Então, Rusty Gage, meu chefe aqui no Instituto Salk, estuda um processo semelhante. Quando falamos de diferenças no DNA entre células individuais dentro do corpo de uma pessoa, a lampreia apresenta uma versão extremamente grave disso, com cerca de 20% de todo o seu DNA deletado em todas as suas células.
00;13;54;14 – 00;14;17;25
Joe
Mas, em humanos, descobrimos — e ele publicou um artigo sobre isso em 2016 — que existem diferenças no DNA entre os neurônios individuais em nosso cérebro. É como se os neurônios fossem as células elétricas do cérebro que disparam impulsos elétricos e controlam toda a nossa experiência consciente e todo o nosso comportamento.
00;14;17;27 – 00;14;57;23
Joe
Uma das coisas interessantes sobre os neurônios é que eles têm morfologias e funções muito diversas; existem bilhões deles no cérebro, e tem sido um grande mistério por muito tempo como pode haver tanta diversidade dentro desse órgão, sendo que todos começam com o mesmo DNA. Uma das teorias que Rusty propôs, ou que ele meio que descobriu, foi que, na verdade, existem diferenças no DNA entre esses neurônios no cérebro.
00;14;57;26 – 00;15;31;27
Joe
E isso é mediado por um desses genes saltadores. Existe uma classe de genes chamada elementos transponíveis. Algumas pessoas os chamam de genes egoístas ou dizem que eles são únicos entre todos os genes humanos porque podem se copiar e colar. Ao longo de milhões de anos, eles se copiaram e colaram inúmeras vezes. Grande parte do nosso genoma é composta por esses fragmentos antigos de genes copiados e colados, mas eles ainda estão ativos, ainda estão conosco.
00;15;31;29 – 00;15;53;15
Joe
E esse mecanismo de copiar e colar acontece em nós à medida que nos desenvolvemos, e isso causa diferenças no DNA entre o neurônio A e o neurônio B no cérebro. Então, basicamente, foi aí que conheci esse pós-doutorando que veio dar uma palestra no Instituto Salk e eu pensei: "Nossa, isso parece muito interessante".
00;15;53;15 – 00;15;57;22
Joe
Talvez eu veja se há alguma vaga neste laboratório onde eu possa entrar e trabalhar.
00;15;57;27 – 00;16;04;08
Isabella
Nossa, que estranho. E isso está acontecendo apenas em neurônios ou em outras células cerebrais? Já sabemos?
00;16;04;10 – 00;16;31;26
Joe
Sim. Bem, em teoria, isso pode acontecer com qualquer célula do seu corpo. Parece que ocorre com mais frequência em neurônios do que em outras células e no cérebro. Provavelmente existem exemplos importantes disso acontecendo em outros tipos de células também, mas, pelo menos em termos de escala, parece que os neurônios são um dos tipos de células do corpo que apresentam a maior incidência desse evento.
00;16;31;28 – 00;16;43;02
Isabella
Então, esse tipo de coisa, esse copiar e colar, acontece ao longo de toda a nossa vida, ou está mais concentrado no desenvolvimento no útero ou mesmo quando somos mais jovens e nossos cérebros ainda não estão totalmente desenvolvidos?
00;16;43;05 – 00;17;12;02
Joe
Sim, bem, isso pode acontecer ao longo de toda a sua vida, mas é muito mais provável que você observe quando ocorre um processo de copiar e colar no início da sua vida, porque você pode imaginar que, se você tem oito células, se um processo de copiar e colar acontece em uma dessas oito células, então isso vai se propagar e milhões de células terão essa alteração.
00;17;12;04 – 00;17;37;15
Joe
Por outro lado, se isso acontecesse quando você é adulto e seu cérebro já está desenvolvido, os neurônios, uma vez formados, nunca mais se dividem. Então, se isso acontecer em um neurônio mais tarde na sua vida, certamente pode acontecer, mas suas chances de ver esse neurônio são muito menores, simplesmente porque ele representa uma fração muito menor de todas as suas células.
00;17;37;18 – 00;17;40;15
Joe
E não podemos simplesmente sair por aí e pegar o cérebro inteiro de alguém.
00;17;40;20 – 00;17;47;29
Isabella
Você acha que ter começado na área da genética acrescentou uma dimensão específica à forma como você estuda neurociência, que é útil no laboratório?
00;17;48;01 – 00;18;09;16
Joe
O laboratório de Russ fica no laboratório de genética do Salk. Então, ele definitivamente aborda a neurociência a partir de uma perspectiva genética. Acho que, no geral, a inclusão do componente genético é realmente importante. Há anos as pessoas se perguntam como funciona a visão? Como funciona o paladar?
00;18;09;16 – 00;18;34;14
Joe
Precisamos descobrir quais neurônios são responsáveis pelo processamento desses tipos de informação. E também definir e descrever os elementos dos quais eles dependem, como a morfologia da célula. E agora, com o avanço da área e das técnicas genéticas no cérebro, as pessoas dizem: "Ah, descobrimos que existe um tipo específico de neurônio que expressa um gene muito específico."
00;18;34;17 – 00;19;01;13
Joe
Então, podemos procurar esse gene nessa parte do cérebro. E ele descreve perfeitamente esse grupo de células que são importantes para processar o medo ou algo assim. E há cada vez mais casos disso, em que as pessoas estão se tornando muito mais sofisticadas em sua compreensão dos diferentes tipos de neurônios no cérebro com base na genética.
00;19;01;15 – 00;19;03;12
Joe
Então, sim, é uma época divertida para ser geneticista.
00;19;03;12 – 00;19;08;00
Isabella
Sim, então é esse tipo de pergunta que você faz no laboratório do Rusty?
00;19;08;02 – 00;19;29;25
Joe
Então, no laboratório do Rusty, estamos definitivamente interessados em envelhecimento e neurodegeneração. Muitas dessas questões sobre esse mecanismo de copiar e colar são realmente importantes para o seu desenvolvimento. Isso vai mudar a forma como seu cérebro cresce e amadurece e, portanto, como você processa informações e muitas outras coisas do tipo.
00;19;29;28 – 00;19;52;05
Joe
Mas aí estamos mais focados no início da vida de alguém, e grande parte do nosso trabalho agora se concentra no fim da vida. Então, por que algumas pessoas experimentam essa demência profunda à medida que envelhecem, quando seus neurônios começam a morrer e elas perdem toda a sua capacidade cognitiva?
00;19;52;05 – 00;20;16;20
Joe
E assim por diante, desenvolvem a doença de Alzheimer, que é a forma mais comum de demência. E é uma questão muito importante na área do envelhecimento atualmente: por que algumas pessoas desenvolvem a doença de Alzheimer e outras não? Isso significa que existem muitos tipos diferentes de doenças com um forte componente genético.
00;20;16;20 – 00;20;46;24
Joe
Então é tipo, ok, bem, se você herdar esse gene, então você quase certamente desenvolverá certos tipos de doença de Parkinson, por exemplo. E existem exemplos disso na doença de Alzheimer, existem essas mutações em certos genes que foram descobertas na década de 80. E eles disseram que essas pessoas desenvolvem Alzheimer quando são muito jovens, tipo aos 40 anos. Mas, tipo, 95% das pessoas que desenvolvem a doença de Alzheimer não têm essas mutações.
00;20;46;24 – 00;21;01;15
Joe
Eles têm o que chamam de Alzheimer esporádico. Então, não há nada de genético neles que pareça realmente predispor ao Alzheimer. Mas algumas pessoas desenvolvem a doença e outras não. E sim, estamos estudando muito isso no laboratório atualmente.
00;21;01;17 – 00;21;09;02
Isabella
Pensando em envelhecimento e neurodegeneração, você poderia me explicar o que é senescência ou o que são células senescentes?
00;21;09;04 – 00;21;41;23
Joe
Sim. Atualmente, estamos trabalhando bastante na compreensão da senescência celular. A senescência é um campo interessante. Tudo começou lá pelos anos 50. Dois professores, Hayflick e Moorhead, naquela época, acreditavam que as células podiam se dividir indefinidamente, assim como se pensava que, se você pegasse células da pele de alguém e as colocasse em uma placa de Petri, fornecendo nutrientes, água e calor, elas se dividiriam para sempre.
00;21;41;23 – 00;22;08;03
Joe
E o artigo... é engraçado porque o artigo inicial que descreve a senescência não é sobre um assunto completamente diferente, eles estavam estudando metástase tumoral. Naquela época, as pessoas não entendiam muito bem como os tumores se moviam pelo corpo. E pensaram: "Ah, talvez os tumores sejam como uma pequena incubadora para vírus, já que todos os seus organismos têm o sistema imunológico comprometido."
00;22;08;05 – 00;22;29;18
Joe
Então, existe algo relacionado ao tumor que o faz funcionar como uma espécie de fábrica de vírus, e os vírus saem do tumor e vão para outras partes do corpo, infectando outras células e fazendo com que se tornem cancerosas. Assim, eles estavam simplesmente pegando meio de cultura de linhagens tumorais e aplicando em células da pele humana, para então observar quantas vezes elas se dividiam.
00;22;29;25 – 00;22;55;02
Joe
Então, eles estão dividindo essas células humanas repetidamente. E, como mostra a última figura do artigo, eles dizem: "Aliás, pessoal, vimos que, depois de fazermos essas células se dividirem cerca de 50 vezes ao longo de vários meses, elas simplesmente param de se dividir. Houve uma grande queda no número de vezes que as células se dividiam e eles decidiram chamar isso de senescência celular."
00;22;55;04 – 00;23;26;06
Joe
Então, foi assim que o termo surgiu originalmente no campo da biologia celular, para descrever algo como uma parada de crescimento irreversível. Mas, nos anos que se seguiram a esse trabalho, descobriu-se que havia muitas razões pelas quais uma célula poderia entrar em senescência. Não apenas essa proliferação excessiva, mas basicamente qualquer tipo de lesão que uma célula pudesse sofrer que fosse tão grave a ponto de impedir que uma célula filha a herdasse por meio da divisão.
00;23;26;09 – 00;23;52;22
Joe
Então, há muitas mudanças no metabolismo das células, danos ao seu DNA ou diferentes tipos de transformações cancerosas. Se uma célula detecta que está se transformando em uma célula cancerosa, ela pode entrar em senescência como resposta, para se desligar. Portanto, o organismo desempenha muitas funções importantes em nossos corpos durante a maior parte de nossas vidas.
00;23;52;24 – 00;24;15;24
Joe
Mas, por razões que ainda não são totalmente claras, à medida que envelhecemos, acumulamos mais dessas células senescentes. Nosso corpo não é tão eficiente em eliminá-las como antes. Agora, elas simplesmente permanecem ali por muito tempo, e a persistência dessas células senescentes em diferentes tecidos do nosso corpo está associada a diversas disfunções.
00;24;15;26 – 00;24;38;06
Joe
Porque algumas pessoas descrevem isso como células zumbis, elas estão lá, não exatamente mortas, mas também não exatamente vivas. E elas meio que fazem o seu trabalho, mas fazem o trabalho de forma bem ruim. E também estão tentando se comunicar com o ambiente, tipo: "Ei, eu saí dos trilhos, algo está errado. Preciso ser eliminada."
00;24;38;08 – 00;24;59;28
Joe
Então, eles liberam muitos desses fatores inflamatórios no ambiente, tentando alertar o sistema imunológico e os nichos ao redor, como quem diz: "Ei, pessoal, estou ferrado. Venham me socorrer." Mas, quando envelhecemos, eles não são mais removidos. Então, eles continuam liberando essas substâncias cronicamente. E isso degrada o tecido em que estão inseridos e causa esses problemas.
00;25;00;02 – 00;25;32;22
Joe
Então, em nosso artigo publicado em 2022, devido à história da senescência e como ela foi originalmente descrita, e considerando essas células da pele se dividindo em uma placa de Petri, por muito tempo as pessoas pensaram que isso só poderia acontecer com células em divisão. E, como mencionei antes, os neurônios não se dividem. Mas nós argumentamos que, na verdade, existem várias outras vias além dessa, como a proliferação, que podem formar as células em nós.
00;25;32;24 – 00;25;44;03
Joe
Acreditamos que esses neurônios, especialmente no cérebro afetado pela doença de Alzheimer, estão entrando em senescência e que estão causando a inflamação cerebral que leva à geração de energia.
00;25;44;06 – 00;25;51;29
Isabella
Certo, então você disse que publicou um artigo sobre isso em 2022. Quais são as perguntas subsequentes? O que você pergunta agora?
00;25;52;01 – 00;26;38;21
Joe
Acho que o maior problema agora é realmente a inflamação. Sim, acho que já estabelecemos bem a existência de neurônios senescentes. Há mais deles no cérebro de pacientes com Alzheimer do que em cérebros saudáveis, e eles liberam fatores inflamatórios que causam danos. Mas os neurônios não têm, de fato, a capacidade de produzir muitos desses fatores inflamatórios por conta própria. Um dos fatores inflamatórios mais estudados são as citocinas e quimiocinas, que os neurônios liberam em suas sinapses, que são as conexões entre duas células individuais, mas eles não produzem grandes quantidades desses fatores inflamatórios.
00;26;38;23 – 00;27;04;00
Joe
Em condições normais e saudáveis. Então pensamos: "Ok, sabemos que essas células estão se tornando senescentes, mas como elas estão desencadeando toda essa expressão gênica inflamatória?". E foi aí que voltamos aos genes saltadores. Uma de nossas teorias favoritas, e que está no centro das nossas pesquisas atuais, é a influência desses retrotransposons, ou genes saltadores, no desenvolvimento da inflamação.
00;27;04;02 – 00;27;46;21
Joe
Em última análise, esses genes, em algum momento milhões de anos atrás em nossa história, derivaram de um vírus. Começa como DNA no genoma, é transformado em RNA, sai do genoma e entra no citoplasma da célula, ou seja, na parte da célula que não está contida dentro do núcleo, e então passa por um processo muito peculiar chamado transcrição reversa, onde o RNA é transformado em DNA, o que é o inverso de como normalmente funciona. Normalmente, o DNA produz RNA, e o RNA é usado para produzir proteínas, e a informação não flui na direção oposta.
00;27;46;24 – 00;28;12;08
Joe
Quando a célula vê esse híbrido de RNA-DNA ou um único fragmento isolado de DNA no citoplasma, ela pensa: "Meu Deus, estou com uma infecção viral. Tem um vírus aqui. Estou infectada e preciso reagir a isso." Então, quando ela vê esse gene saltador com essa estrutura intermediária semelhante à viral, interpreta isso como uma infecção.
00;28;12;08 – 00;28;40;27
Joe
Assim, isso desencadeia uma resposta imune. E isso causa a inflamação. E acreditamos que, nas células senescentes, elas apresentam um nível excepcionalmente alto dessa atividade do gene saltador, o que as leva à inflamação. E esta é, na verdade, uma área de pesquisa muito promissora, porque, como mencionei para o HIV, existem medicamentos que podem bloquear a transcrição reversa, como ocorre em pessoas com HIV.
00;28;40;27 – 00;29;03;07
Joe
Eles tomam esses medicamentos por décadas para impedir que a transcrição reversa aconteça. Então, sabemos que são seguros para uso em humanos. E temos algumas evidências agora, ou melhor, o que estamos pesquisando atualmente é tentar direcionar esse processo, impedindo que esses genes saltadores produzam esse intermediário que causa a inflamação.
00;29;03;09 – 00;29;29;26
Isabella
Parece uma intersecção muito promissora. Isso me faz pensar, claro, no Dmitry, que é professor associado no Salk e trabalha bastante com HIV. E é fascinante pensar nessas conexões entre genética, neurociência e imunologia, mas também nas conexões humanas entre laboratórios e pessoas. Tenho curiosidade para saber se você percebeu algum impacto ou influência da iniciativa de neuroimunologia no Salk no seu trabalho?
00;29;29;29 – 00;29;57;28
Joe
Bem, definitivamente notei, e acho que no laboratório em geral, um interesse muito maior no componente neurológico. E eu não sou imunologista. Quando me aventurei por esse caminho da imunologia, pensei: "Meu Deus, isso é um campo assustador". Sou muito ingênua. Mas, no momento, ainda não temos certeza absoluta de quem está respondendo a esses sinais inflamatórios.
00;29;58;00 – 00;30;16;19
Joe
Temos algumas evidências de que, assim como pelo menos um outro tipo de célula no cérebro, os astrócitos, que não são exatamente células imunes, mas sim células de suporte, sabemos com certeza que podem responder. Queremos realizar experimentos com essas células chamadas microglia, que são como células imunes residentes no cérebro.
00;30;16;19 – 00;30;46;07
Joe
Queremos realizar alguns experimentos para ver como eles estão reagindo a isso, como a inflamação neuronal. Mas acho que existe um campo aberto enorme para outros neuroimunologistas agora, onde as pessoas estão descobrindo todos esses tipos interessantes de células imunológicas que penetram no cérebro. Sabe-se que, por exemplo, na doença de Alzheimer, existe uma barreira hematoencefálica permeável.
00;30;46;10 – 00;31;11;28
Joe
E parece que, conforme envelhecemos, e especialmente se temos neurodegeneração, a pequena barreira protetora do cérebro começa a se deteriorar e diferentes células imunológicas, que normalmente não deveriam estar lá, conseguem entrar. Então, surge a questão: o que acontece se alguém não só tiver essas células T ou B entrando onde normalmente não deveriam estar, mas também uma população de neurônios que, de repente, começa a liberar fatores inflamatórios que normalmente não deveriam?
00;31;12;00 – 00;31;31;28
Joe
Talvez seja a interação entre esses dois fatores diferentes que esteja causando a degeneração. Mas, no momento, estamos muito focados no lado dos neurônios, tentando descobrir como os próprios neurônios fazem isso e, no futuro, gostaríamos de investigar quem está respondendo a esse processo.
00;31;32;00 – 00;31;37;08
Isabella
Isso tem alguma relação com o seu projeto na Fundação BrightFocus? Ou você poderia me falar sobre ele?
00;31;37;10 – 00;32;17;05
Joe
Sim. Então, sim, isso faz parte da minha pesquisa para a BrightFocus. A BrightFocus é uma organização filantrópica que financia diversas iniciativas de pesquisa sobre a doença de Alzheimer. Eles têm um longo histórico de importantes descobertas sobre a doença de Alzheimer e oferecem bolsas de pós-doutorado. Nós produzimos alguns dados preliminares que indicavam que esses genes saltadores poderiam estar envolvidos no desenvolvimento desse fenótipo de senescência neuronal e solicitamos mais financiamento para a pesquisa por meio dessa organização.
00;32;17;08 – 00;32;27;28
Joe
E eles acharam nossas ideias boas o suficiente para nos conceder dois anos de financiamento para estudarmos isso mais a fundo. Então, tem sido muito empolgante trabalhar com eles neste projeto.
00;32;28;01 – 00;32;38;18
Isabella
Sim, isso é muito, muito legal. Estou ansioso para ver o que você vai descobrir. Fora da ciência, fora do laboratório, você tem algum hobby que não seja relacionado à ciência?
00;32;38;21 – 00;33;00;13
Joe
Sim, muitos hobbies não relacionados à ciência. San Diego é um ótimo lugar para as pessoas. Como eu estava dizendo, quando criança, eu gostava de passar tempo ao ar livre. Há muitas oportunidades para isso aqui em San Diego. Então, muitas vezes, quando tenho tempo livre do laboratório, gosto de fazer o clássico, surfar um pouco, embora eu não seja muito bom nisso.
00;33;00;13 – 00;33;20;27
Joe
Tipo, eu sou bem ruim no surfe. Se eu consigo ficar em pé na prancha, já é um dia incrível para mim, tipo "É, eu consegui! Fiquei em pé e peguei uma onda!". Mas é divertido estar lá na água, escalar, fazer trilhas pela região, passear pelo deserto aqui perto, tem muitas oportunidades para acampar e essas coisas.
00;33;20;27 – 00;33;41;14
Joe
Anza-Borrego e San Diego têm uma cena musical incrível. Na última segunda-feira, eu e outro pós-doutorando do laboratório fomos ver o King Gizzard & the Lizard Wizard tocando no The Shell. O The Shell é um lugar lindo. Toda vez que vou lá, penso: "Este lugar é um dos melhores que já vi".
00;33;41;14 – 00;33;46;04
Joe
Na Califórnia, é sempre muito bom estar em contato com a água.
00;33;46;07 – 00;33;50;20
Isabella
Você já teve contato com o oceano ou praticou surfe quando era criança, ou isso é algo totalmente novo para você?
00;33;50;22 – 00;34;24;16
Joe
Surfar era algo completamente novo para mim. Sim. Eu nunca tinha surfado, porque quando eu era criança no Alabama, quando íamos para o oceano, íamos para Pensacola, na Flórida, e para Navarre Beach e aquela região... Eu adoro lá. É lindo. Lindo mesmo, com a areia mais branca do mundo, praias reluzentes. E a praia no Golfo, naquela parte do Panhandle da Flórida, é definitivamente diferente daqui, porque quando eu era criança, eu pensava: "Ah, sim, quando eu vou para a praia, a gente pesca e coisas assim."
00;34;24;16 – 00;34;47;16
Joe
E aí as pessoas se instalam na praia com seus coolers cheios de cerveja, tocando música country no último volume, com suas palapas montadas, e lá na Califórnia, eu penso: "Nossa, todo mundo correndo, jogando futebol americano, correndo nas ondas, surfando de prancha de bodyboard, e meu Deus, aquele cara tem uma espécie de skate voador."
00;34;47;16 – 00;34;51;18
Joe
Parece que as pessoas são muito mais ativas na praia.
00;34;51;20 – 00;35;04;18
Isabella
Essa energia e atividade intensas realmente nos fazem sentir culpados por não conseguirmos levantar e fazer alguma coisa. Minha última pergunta para você é sobre o futuro. O que você acha que acontecerá de mais empolgante nos próximos anos na sua área?
00;35;04;20 – 00;35;40;17
Joe
Acho que, para mim, o mais empolgante na área é como muitas das novas tecnologias que estão surgindo vão nos permitir responder — ou melhor, remover muitas das barreiras que tínhamos para formular perguntas sobre elementos transponíveis. Uma das maiores dificuldades em estudar elementos transponíveis, esses genes que se copiam e se repetem, é que existem milhões de cópias deles no genoma.
00;35;40;20 – 00;36;17;00
Joe
Então, quando você quer analisar o RNA para determinar se esses genes estão sendo ativados, se estão sendo expressos, o método tradicional seria o que chamamos de sequenciamento de nova geração. E eles têm o que chamamos de sequenciamento de leitura curta. Basicamente, eles pegam seu RNA — imagine como se você tivesse uma lista telefônica —, rasgam-na em milhares e milhares de pedaços e pegam cada pedaço, que tem cerca de 150 letras, para ver onde estão as sobreposições dessas diferentes leituras.
00;36;17;01 – 00;36;46;16
Joe
Ok, o final desta leitura se alinha com o início desta leitura, que se alinha com o final desta leitura, início desta leitura, e então você pode meio que juntar a sequência completa de letras e saber quais genes estavam sendo expressos. Mas isso não funciona muito bem para elementos transponíveis ou qualquer coisa repetitiva no genoma, porque com essa leitura curta de 150, você fica tipo, "ah, isso pertence a este elemento aqui no cromossomo quatro, a este aqui no cromossomo dez?"
00;36;46;18 – 00;37;10;12
Joe
Então, sempre houve essa ambiguidade na medição da expressão desses genes. Mas agora a tecnologia avançou e temos o que chamam de sequenciamento de leitura longa. Agora é possível sequenciar o RNA mensageiro inteiro. Então, em vez de fragmentar todo o RNA em pequenos pedaços, é possível sequenciar tudo.
00;37;10;15 – 00;37;35;23
Joe
E agora isso elimina a ambiguidade. Eu sei que o mapeamento corresponde exatamente a essa cópia específica, nesse local específico do genoma. E isso remove uma grande barreira, eu acho, que existe para muitas pessoas na área, e será muito interessante ver nos próximos anos, à medida que mais e mais pessoas começarem a fazer isso, como, por exemplo,
00;37;35;23 – 00;37;38;15
Joe
O que todos descobrem com essa nova tecnologia.
00;37;38;17 – 00;37;55;09
Isabella
Sim. Eu também acho que uma das aplicações mais interessantes da IA na ciência, para mim pessoalmente, é na genética, porque existem muitos dados e muitos padrões, e acho muito legal ver novas tecnologias ajudando a resolver esse problema antigo.
00;37;55;12 – 00;38;17;19
Joe
Sim. Quer dizer, a IA, a parte da IA em si, é incrível, e pode ser aplicada de maneiras muito poderosas. E na área da genética, temos uma certa vantagem em muitos aspectos, porque, há uns 20 anos, as pessoas produziram muito mais dados do que você jamais conseguiria analisar sozinho.
00;38;17;19 – 00;38;52;06
Joe
Por exemplo, quando realizamos um desses grandes experimentos de sequenciamento de DNA ou RNA, obtemos cerca de 130 GB de dados de todos os pacientes sequenciados. Mas simplesmente não temos tempo nem recursos para processar tudo isso de uma vez. Já algumas ferramentas de IA são muito melhores em lidar com grandes quantidades de dados e conseguem descobrir estruturas ocultas que nós, meros mortais, não conseguiríamos identificar.
00;38;52;06 – 00;38;54;01
Joe
Chegou a hora de gostarmos e nos entendermos completamente.
00;38;54;05 – 00;39;10;03
Isabella
Sim, com certeza. Estamos numa posição incrível, com muita tecnologia moderna, o que acredito que vai acelerar bastante o avanço da ciência. Estou muito animado para ver o que você vai descobrir nos próximos anos, e acho que vai ser surpreendente. Mas muito obrigado, Joe, por ter conversado comigo hoje.
00;39;10;05 – 00;39;19;13
Joe
Sim, obrigado. Obrigado por me receberem. Foi ótimo.
00;39;19;16 – 00;39;43;22
Isabella
Não sei quanto a vocês, mas eu ainda estou intrigado com o fato de que meus neurônios não compartilham o mesmo DNA. Essas descobertas incríveis só são possíveis quando temos cientistas dedicados como o Joe trabalhando no caso. Estou particularmente entusiasmado com o novo projeto dele, o BrightFocus, e com a ideia de se inspirar em medicamentos eficazes contra o HIV para potencialmente tratar a inflamação no cérebro, já que ambos estão relacionados a mecanismos de retrovírus.
00;39;43;24 – 00;40;22;11
Isabella
Como Joe mencionou no final, as ferramentas e tecnologias modernas — não apenas a IA, mas também coisas como o sequenciamento de leitura longa e novos sistemas de modelagem — estão realmente revitalizando a área. Nos próximos anos, podemos esperar aprender informações inesperadas, fascinantes e inovadoras sobre o cérebro e sobre o que dá errado à medida que envelhecemos, causando doenças e distúrbios. E esses são os alicerces que usaremos para chegar a soluções de tratamento e prevenção para Alzheimer, Parkinson e muitas outras doenças neurológicas que enfrentamos hoje.
00;40;22;13 – 00;40;52;26
Victoria VO
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