Introdução:

Bem-vindo ao Instituto Salk Onde as Curas Começam podcast, onde os cientistas falam sobre descobertas revolucionárias com seus anfitriões, Allie Akmal e Brittany Fair.

Allie Akmal:

Estou aqui hoje com o professor Ron Evans, que é diretor do laboratório de expressão gênica de Salk e da cadeira March of Dimes em biologia molecular e do desenvolvimento. Como endocrinologista molecular, ele estuda hormônios, tanto suas atividades normais quanto seu papel na doença. Professor Evans, seja bem-vindo Onde as Curas Começam.

Rony Evans:

Obrigado por me receber aqui, Allie. Aprecie isso.

Allie Akmal:

Você é conhecido pela descoberta de uma grande família de moléculas chamadas receptores de hormônios nucleares. Isso não é nuclear como na bomba nuclear. Você pode nos dizer a que se refere e quais são os receptores hormonais nucleares?

Rony Evans:

Bem, os receptores nucleares basicamente são receptores de hormônios comuns, como hormônios esteróides, estrogênio, andrógenos, cortisona, a molécula anti-inflamatória. Às vezes as pessoas colocam isso na pele para reduzir a coceira e esse tipo de coisa. Todos são hormônios e atuam no núcleo de uma célula, por isso os chamamos de receptores hormonais nucleares.

Allie Akmal:

Ok.

Rony Evans:

Portanto, não é como a bomba nuclear, mas a informação sobre a qual eles agem está no núcleo. Por isso, os chamamos de receptores nucleares.

Locução:

Hormônios, como o estrogênio, a testosterona ou o hormônio da tireoide, a tiroxina, são interruptores genéticos que controlam quase todos os aspectos do crescimento e metabolismo em humanos. Em uma célula, uma vez que um hormônio se liga a um receptor hormonal nuclear, o interruptor é acionado e os genes começam a se ativar. Ouviremos um pouco mais tarde sobre como o laboratório de Evans descobriu o primeiro receptor hormonal nuclear em 1985, mas primeiro exploraremos algumas das descobertas mais recentes do laboratório.

Allie Akmal:

Uma das descobertas muito empolgantes que você teve sobre os receptores hormonais nucleares foi uma mudança genética chamada PPAR-δ. E sua descoberta foi que esse interruptor pode ativar genes que geralmente requerem exercícios físicos, como treinar para uma maratona. E ao ler sobre isso, foi muito difícil para mim entender o fato de que uma mudança genética poderia realizar algo que normalmente exigiria uma espécie de ato físico da parte de uma pessoa. Você pode explicar por que isso é possível?

Rony Evans:

PPAR-δ, é um dos 48 receptores nucleares que descobrimos em 1995. Como outros receptores nucleares, reside no núcleo à espera de um sinal. E o sinal ao qual ele responde é, na verdade, gorduras dietéticas comuns. Estes normalmente compreendem 20% de suas calorias diárias por dia. As pessoas não costumam pensar que o que comem está realmente controlando a função do corpo, mas, neste caso, sim. Agora, o PPAR-δ é um interruptor metabólico [que] na presença de gorduras dietéticas é ativado e inicia o processo de queima de gordura. O que descobrimos é que se fizéssemos uma substância química, ou seja, um composto que não é uma gordura, mas é capaz de ativar o receptor, e apenas pesquisássemos as drogas basicamente em nosso laboratório e encontrássemos substâncias químicas que não são gorduras, mas imitam gorduras, e quando se ligam ao PPAR-δ, eles o ativam. E o que acontece é que, assim como no exercício normal, quando o PPAR-δ é ativado, esses compostos que chamamos de miméticos do exercício ativam a mesma rede genética do exercício real. E o músculo não sabe o que está causando sua ativação. Apenas está ativado.

Locução:

Quero enfatizar o que Evans está dizendo aqui. Quando nos exercitamos, vários genes são ativados, genes que nos ajudam a queimar gordura, por exemplo. Mas um composto químico feito pelo laboratório de Evans foi capaz de ativar os mesmos genes que normalmente seriam ativados pelo exercício, mas sem exigir nenhum exercício. Foi essencialmente um exercício em uma pílula.

Rony Evans:

E assim, como resultado, se você der a um camundongo, digamos uma injeção ou em sua comida, o composto todos os dias ou uma injeção por dia, mas em outro caso, você exercita ratos todos os dias, no final de um mês de treinando um mouse em uma esteira, eles podem aumentar seu desempenho de corrida em cerca de 90%, quase o dobro. Agora pegamos ratos que não faziam nenhum exercício, mas demos a eles nossa pílula todos os dias, uma vez ao dia. E esses camundongos realmente poderiam ir a cem por cento, ou seja, o dobro, do outro camundongo que estava sendo treinado. Então, basicamente, eles se comportam de maneira muito semelhante ao treinamento, quase idênticos - o treinamento ou a droga deram a você o mesmo benefício em termos de melhoria do desempenho.

Allie Akmal:

Agora, sua pesquisa sobre isso foi feita em camundongos. Você acha que deveria funcionar da mesma maneira em humanos?

Rony Evans:

Bem, em primeiro lugar, sabemos que vai funcionar da mesma forma em humanos, porque centenas, talvez até milhares de humanos estão tomando, a maioria atletas, o tempo todo. Os russos foram pegos fazendo isso, e isso foi um grande escândalo, especialmente quando a Rússia estava sediando as Olimpíadas.

Clipe de notícias:

A Rússia está enfrentando um escândalo de doping. O país está chocando o mundo esta semana com as alegações de doping atlético patrocinado pelo estado. O antidoping mundial…

Rony Evans:

Mas, na verdade, funcionará nas pessoas. Mas já temos duas formas diferentes da droga que estão em novos testes e em pessoas. E esses testes estão funcionando.

Allie Akmal:

Ótimo. Portanto, ensaios clínicos.

Rony Evans:

Com esta droga e duas drogas diferentes, uma para doença renal, tipo de doença renal, e outra para crianças com distrofia muscular de Duchenne.

Allie Akmal:

Você descobriu quando estava fazendo o trabalho em camundongos, que os camundongos também perdiam peso quando tomavam a droga? Então, isso poderia ser benéfico para a obesidade?

Rony Evans:

Bem, essa é uma pergunta muito pertinente e é exatamente isso que acontece porque a principal fonte de energia para o músculo queimar, quando você aplica o PPAR-δ, é o tecido adiposo. E músculo e gordura se comunicam muito bem entre si. E assim, quando o músculo recebe o sinal para queimar gordura, a [gordura] recebe um sinal para liberá-la. E assim descobrimos que os ratos que estão recebendo a droga perdem peso, mesmo que não estejam se exercitando.

Allie Akmal:

Uau.

Rony Evans:

E então esse é outro benefício. Também descobrimos que, se esses camundongos estão em dietas ricas em gordura ou apresentam algum sinal de diabetes, isso também reduz o açúcar no sangue.

Allie Akmal:

Uau. Muitos benefícios, ao que parece.

Rony Evans:

Esses são benefícios porque o que o músculo gosta de queimar é açúcar e gordura. E então, quando você ativa esse programa, ele quer principalmente queimar gordura, mas é claro que também queima açúcar. E essas são duas coisas que você realmente deseja manter em níveis baixos, naturalmente em seu sangue. Você não quer ter alto teor de lipídios. Você não quer ter alto teor de açúcar e esses compostos de alta energia, mas precisa que eles sejam armazenados com segurança. Você não os quer em seu sangue por muito tempo porque eles são reativos com outros tipos de moléculas.

E basicamente, é uma das razões pelas quais o diabetes é um problema porque você tem açúcar cronicamente alto e o açúcar interage com outras proteínas.

Allie Akmal:

Seu laboratório, na verdade, nesse sentido, acabou de publicar um artigo realmente empolgante sobre uma nova terapia baseada em células-tronco para diabetes tipo 1.

Rony Evans:

Tipo 1, ou diabetes juvenil, ocorre normalmente em crianças, embora também possa ocorrer em adultos. E é uma doença autoimune em que parte do corpo ataca - o sistema imunológico - ataca as células do pâncreas chamadas ilhotas. E as ilhotas são as células produtoras de insulina. Elas são chamadas de células beta. Se você tem diabetes tipo 1, as células que produzem insulina, a célula beta, desaparecem. Então você não tem como controlar sua glicose. E em adultos com diabetes tipo 2 – que normalmente está ligada à obesidade – essa célula por causa da obesidade está trabalhando horas extras 24 horas por dia, 7 dias por semana, e basicamente desaparece. É apenas sobrecarregado e se torna cada vez menos eficiente.

Allie Akmal:

E agora seu laboratório desenvolveu ilhotas sintéticas, que vocês chamam de HILOs. Quais foram os desafios em desenvolvê-los?

Rony Evans:

A tecnologia de células-tronco tem sido considerada uma maneira de criar novos tipos de terapia para as pessoas. E manteve a promessa de ser capaz de criar novas células saudáveis ​​como substitutas. Mas tem sido muito difícil fazer isso acontecer. E o que fizemos foi, usando a tecnologia de células-tronco, criar grupos de células que vêm basicamente de uma célula humana genérica que é uma célula humana aprovada pela FDA. É chamada de célula-tronco embrionária. Mas podemos fazê-lo a partir de qualquer célula. O que fizemos basicamente foi usar uma série do que são protocolos, ou métodos, para pegar esse tipo de célula genérica e incentivá-la a se mover e progredir em uma série de etapas que a transformam.

E um dos problemas com os protocolos existentes, todos eles, cada um deles, é que eles produzem células beta que produzem insulina, mas essas células não respondem ao açúcar, não liberam a insulina. Eles apenas ficam sentados lá, felizes, sorrindo para você dizendo “Eu sou uma célula beta. Estou cheio de insulina, mas não vou desistir.” E isso não ajuda.

Allie Akmal:

Ok.

Rony Evans:

E o que descobrimos - por meio da análise genética molecular - é que as células que funcionam têm um interruptor de energia. Pense nisso como se você tivesse construído uma casa, mas você entra e não há interruptores de luz. Então, à noite, é completamente escuro. É como, ok, você tem a bela casa que deseja, mas não pode realmente morar nela. Não está fazendo o que deveria fazer. Então o que basicamente encontramos é um interruptor de luz molecular. É um receptor de hormônio nuclear, novamente, um que descobrimos, odeio dizer isso, em 1988. E é capaz de liberar a insulina na célula muito rapidamente - assim como uma ilhota normal faria isso - agora na corrente sanguínea .

Allie Akmal:

Ok.

Rony Evans:

E então tivemos esse grande avanço, a descoberta do botão liga / desliga foi fundamental. Isso essencialmente, pode chamar de turbocompressores, todo o processo. E as outras células anteriores estavam meio ociosas. Eles estavam lá, eles simplesmente não conseguiam chegar a lugar nenhum. O segredo era ter o receptor nuclear certo. E essa é a primeira parte desse avanço que fizemos. E a segunda foi que a razão pela qual as crianças têm esse problema de diabetes tipo 1 é que seu próprio corpo está rejeitando as células beta com o sistema imunológico. O sistema imunológico está no ataque.

Allie Akmal:

Ok.

Rony Evans:

Portanto, se você colocar novas células beta, mesmo que sejam funcionais, elas serão removidas. Cada um que você colocar será retirado, basicamente naquele dia.

Allie Akmal:

Existem protocolos médicos que transplantam essas células beta nas pessoas e seu próprio sistema imunológico as destrói, então elas não podem realmente funcionar.

Rony Evans:

Está correto. O desafio desse tipo de resgate é que você precisa tomar imunossupressores pelo resto da vida.

Allie Akmal:

Oh, Deus.

Rony Evans:

Porque você está recebendo células estranhas e o corpo vai rejeitá-las muito rapidamente. E então pode funcionar, mas então você tem que ter essa supressão imunológica acontecendo.

Allie Akmal:

Ok.

Rony Evans:

Então, o que fizemos foi entender que o sistema imunológico iria remover as células, especialmente se você colocar uma célula humana em um camundongo. E o que fizemos para resolver esse problema foi criar uma espécie de escudo molecular que é um escudo de proteção imunológica. Você coloca e as células ficam invisíveis para o sistema imunológico. Essas ilhotas sintéticas, mesmo sendo humanas, começam a resgatar diabetes em camundongos diabéticos, com insulina humana, no dia em que as introduzimos no camundongo.

Allie Akmal:

Uau.

Rony Evans:

E continuam, dia após dia, 10 dias, 20 dias, 30, 40, 50 dias e um ótimo controle glicêmico, que foi totalmente resgatado por uma célula humana em um camundongo sem aparelho.

Allie Akmal:

Uau.

Rony Evans:

E isso significa que, como as células não são rejeitadas - e é muito desafiador fazer com que a célula não seja rejeitada -, isso significa que resolvemos dois problemas principais, e é por isso que essa nova tecnologia é realmente, eu diria , um grande passo na tentativa de criar uma cura potencial para o diabetes tipo 1. Então, gostaríamos de acelerar isso para poder chegar às pessoas em breve, o que é um desafio. Você pode escalá-lo? Não estamos resgatando diabetes em um camundongo. Um ser humano é muito maior que um rato. E então você pode produzir mil vezes mais e todos eles podem ter controle de qualidade?

Locução:

Estaremos de volta em apenas um momento. Se você gostou desta entrevista e quer ouvir outras, não deixe de se inscrever. Por exemplo, você pode gostar de ouvir sobre o poder das células-tronco no sexto episódio da primeira temporada. E se você quiser receber atualizações regulares sobre as descobertas do Salk, inscreva-se em nosso boletim informativo mensal em salk.edu/news.

Allie Akmal:

Agora, gostaria de mudar de assunto e perguntar como você se interessou por ciência, para começar.

Rony Evans:

Oh, você está voltando agora para cem anos atrás. Sim. Por isso sempre me interessei por ciência. E assim, pode não ser surpreendente, e como eu entrei nisso, meu pai era médico, embora eu deva dizer que ele foi a primeira pessoa de sua família a ir para a faculdade.

Allie Akmal:

Oh, uau

Rony Evans:

E a única pessoa por muito tempo até que meu irmão e eu fomos para a faculdade também.

Locução:

Evans obteve seus diplomas de graduação e pós-graduação na UCLA, no início da era da biologia molecular, uma era que revolucionou o estudo da genética.

Rony Evans:

Meu interesse estava no controle de genes, tentando entender como a lógica da atividade genômica é regulada. Estudei vírus, fui virologista por formação, vírus de RNA como o coronavírus. Então eu fiz vírus de DNA para o meu pós-doutorado.

Allie Akmal:

Depois de completar seu treinamento de pós-doutorado na Rockefeller University, Evans veio para Salk como professor assistente e mudou de trabalhar com genes virais para trabalhar com genes celulares.

Rony Evans:

Achei que os genes celulares poderiam ser o objetivo da expressão gênica. E decidi trabalhar em dois receptores que eram reguladores genéticos, um chamado receptor de glicocorticóide e o outro chamado receptor de hormônio tireoidiano. E então um é um receptor de esteroide, e outro é um receptor para o hormônio da tireoide, que é um aminoácido modificado. O hormônio da tireoide controla a taxa metabólica basal, controla sua temperatura. Ele controla sua frequência cardíaca, que controla seu estado de alerta. Os glicocorticóides controlam o açúcar, essa é a parte da glicose no nome. Esse é o principal gatilho para a resposta de luta ou fuga. Mas a maneira como eles funcionam é controlar estritamente os genes. E pensei que se pudesse obter um desses dois reguladores genéticos para hormônios, porque a vantagem deles é que você pode ligá-los e desligá-los com o hormônio, esse esteróide, os genes ligam e o removem, um gene se apaga.

E então eu me concentrei em isolar esses receptores. Não havia manuais para isso. Eu sabia como fazer o sequenciamento de RNA antes de entrar e ninguém mais que estava trabalhando nisso tinha essas ferramentas. E por causa disso, eu tinha uma vantagem intrínseca. Eu também tive, um bônus duplo é que usei uma rede de pessoas para ajudar a avançar no que eu queria fazer. E em um tempo relativamente curto, conseguimos o primeiro receptor de esteróide, chamado receptor de glicocorticóide. E não vou passar por todos os detalhes disso. Mas, basicamente, foi um marco no campo hormonal. Tendo o primeiro receptor de hormônio, teríamos os hormônios por basicamente cem anos, mas ninguém tinha o alvo.

Locução:

Quando Evans fala em isolar o primeiro receptor de hormônio, ele quer dizer identificar o gene para ele, dentro do DNA. E saber qual era a sequência exata de DNA do gene era importante porque era uma sequência familiar. Isso sugere que os genes para outros receptores hormonais podem ser semelhantes e também podem ser encontrados no genoma.

Rony Evans:

E então dissemos, deve haver mais por aí. E muito rapidamente, e não vou entrar em muitos detalhes, descobrimos que havia alguns receptores sem nome no genoma. A tireóide foi descoberta em 1914 e os glicocorticóides em 1920 e os retinóides em 1915. Essas moléculas eram conhecidas, basicamente todos os hormônios endócrinos clássicos eram conhecidos 50 a 60 anos atrás. Ninguém tinha os alvos e todos pensavam que os alvos seriam todos diferentes. Mas, na verdade, eles são apenas variantes um do outro. E isso levou ao que chamo de superfamília de receptores.

Allie Akmal:

Você obviamente encontrou muita coisa para mantê-lo animado ao ir para o laboratório todos os dias. Você tem hobbies ou atividades que não são sobre ciência?

Rony Evans:

Não sou um grande jogador de tênis, mas adoro jogar tênis. Sendo assim fisicamente ativo. Mas outro grande hobby meu era plantar flores.

Allie Akmal:

Ah, tudo bem.

Rony Evans:

Eu gosto de plantar e chegava do laboratório todos os dias e montava onde teria um vaso, alguma coisa para plantar, terra. E antes de entrar, simplesmente vou para a área de plantio e planto uma planta. Eu realmente gosto de sujeira, entrando na sensação do tipo de coisa da terra. E ainda fazer isso. Não plante todos os dias, mas plante muito.

Allie Akmal:

Você deve ter um jardim incrível.

Rony Evans:

Bem, minha esposa também é muito ávida por isso. É uma paixão compartilhada. A outra coisa é que eu toco guitarra. A guitarra é um instrumento que adotei desde a adolescência. Eu toquei muitos tipos de, eles são basicamente acústicos. Eu tenho duas guitarras elétricas, mas a maioria aprendeu como violão. E então, principalmente nessa fase de aprendizado, como James Taylor e Bob Dylan e esse tipo de coisa de Paul Simon. Eu simplesmente amo, todas as suas personalidades, sons diferentes, sensações diferentes. Então, sim, eles são de novo, infinitamente interessantes. E quando você está tocando música, não pode ter mais nada em seu cérebro. Apenas o deixa completamente offline.

Allie Akmal:

Você tem que estar realmente presente.

Rony Evans:

Você tem que estar presente. E é realmente uma maneira de desconectar, uma coisa e é um truque infalível. Sempre funciona.

Allie Akmal:

Isso é fabuloso.

Rony Evans:

E eu gosto de tocar para mim, mas estou começando um pouco mais para outras pessoas. Eu costumava não querer fazer isso, mas eu tive um problema cardíaco há alguns anos que eu não sabia. Eu estava ficando cada vez mais fraco e tonto e tonto. E eu estava desmaiando. Eu estava tendo todos os tipos de cancelamentos em viagens. Eu ia a muitos, muitos médicos, eles não conseguiam descobrir o que era. Mas acabou que minha artéria coronária direita desligou completamente sem que eu soubesse. Mas como malho o tempo todo e jogo tênis o tempo todo, tive esses vasos colaterais que vieram para ajudar a resgatar o lado direito. Mas ainda estava ficando cada vez mais fraco. E, finalmente, tive que fazer uma cirurgia de coração aberto.

Allie Akmal:

Uau.

Rony Evans:

Eles desconectaram três partes adicionais e meu cérebro voltou a funcionar. De repente, eu tinha o dobro de oxigênio.

Allie Akmal:

Oh meu Deus.

Rony Evans:

E depois disso, é engraçado que eu comecei a tocar guitarra mais para as pessoas também. Foi uma das minhas maneiras de sair da dureza da cirurgia. Eu acho que o coração e a cirurgia cardíaca são diferentes de outros órgãos - [isso] pode não ser justo para outras pessoas que fizeram cirurgia - mas há tantas coisas sobre o coração. É como 'sincero' e 'curar seu coração', 'comovente'.

Allie Akmal:

Tão metafórico.

Rony Evans:

'Aquece as berbigões do meu coração' e o cerne da matéria', todas essas coisas em que você não tem para nenhum outro órgão. Você não tem o fígado ou o pâncreas ou o que quer que seja. Foi muito filosófico fazer a cirurgia e a recuperação. Eu sinto que o benefício de tê-lo é que você pensa mais profundamente sobre si mesmo na vida. E então o presente é que eu aprecio mais as coisas. Então sempre tem tudo que está ruim, sempre tem algo que fica bom, e a guitarra me meteu nisso tudo.

Allie Akmal:

Cobrimos muito terreno hoje. Tem sido fascinante. Há algo que você gostaria de acrescentar que eu não perguntei?

Rony Evans:

As coisas em que penso e gosto é tentar encorajar a próxima geração de jovens cientistas que estão surgindo. A ciência é tão poderosa agora que muitas, muitas coisas são possíveis. Mas, no final, tudo se resume a ter suas ideias, quando saber e entrar em algo e o que você deseja seguir. E então não foi apenas o que Francis Crick me disse, porque Francis Crick estava no Salk quando eu estava lá também. Eu tive todos esses grandes mentores.

Allie Akmal:

Sim. Francis Crick, um dos co-descobridores da estrutura do DNA.

Rony Evans:

Um dos co-descobridores da dupla hélice. E ele era conhecido por ser capaz de fazer as perguntas certas. E para mim, é uma lição muito humilhante porque você pode fazer muitas perguntas. Existem centenas de maneiras pelas quais você pode ficar curioso sobre as coisas, mas Francis iria direto ao que é a questão-chave. Não quero ter uma boa pergunta ou uma pergunta muito boa, qual é a pergunta-chave? Ele tinha maneiras de destilar as coisas e também pressionar você - e me pressionar. Eu conversava com ele sobre certas coisas e ele dizia “boa ideia” ou dizia: “Não, Ron. Você deveria deixar outra pessoa fazer isso. Boa ideia, não para você.

Então ele foi muito útil na verdade. Todos os mentores que tive me fizeram intensificar meu jogo. E acho que é uma boa lição para os jovens que estão chegando, e há muito o que fazer. É um grande ano na ciência. E assim ainda se resume a saber o que perguntar. Essa vai ser a chave.

Allie Akmal:

Bem, professor Evans, obrigado por nos deixar algumas palavras de sabedoria. Esta foi uma ótima conversa e muito obrigado.

Rony Evans:

Allie, muito obrigado por me receber.

Final:

Junte-se a nós na próxima vez para mais ciência Salk de ponta. No Salk, cientistas de renome mundial trabalham juntos para explorar ideias grandes e ousadas, do câncer ao mal de Alzheimer, do envelhecimento à mudança climática. Where Cures Begin é uma produção do Salk Institute's Office of Communications. Para saber mais sobre a pesquisa discutida hoje, visite salk.edu/podcast.