Locução:       Bem-vindo ao Instituto Salk Onde as Curas Começam podcast, onde os cientistas falam sobre descobertas revolucionárias com seus anfitriões, Allie Akmal e Brittany Fair.

Allie Akmal: Em um pequeno instituto como Salk, onde a maioria das pessoas se conhece, é sempre emocionante quando chega um novo membro do corpo docente. Acho que o laboratório é aqui embaixo.

Feira da Bretanha:    Ah, tudo bem.

Allie Akmal:      Ei, aqui é Danielle Engle.

Danielle Engle: Olá pessoal. Como tá indo?

Allie Akmal:      Bom. Como está indo aqui?

Danielle Engle: Muito bom. Bem-vindo ao nosso laboratório. Temos algumas coisas acontecendo aqui hoje que estão quase todas configuradas. Deixe-me apresentá-lo a Christina. Ela é minha primeira contratada, o primeiro membro do laboratório Engle além de mim.

Cristina:         Ei pessoal. Prazer em conhecê-lo.

Danielle Engle: Sim. O bom de ter um novo laboratório é que você começa do zero. Tudo está limpo e brilhante e provavelmente minha parte favorita até agora é abrir caixas.

Cristina:         Até agora, muito tecido para fazer as coisas não tremerem.

Allie Akmal:      Deixamos Christina com seu unboxing e Dannie Engle e eu nos sentamos para conversar sobre como é ser um novo professor assistente no Salk.
Bem-vindo ao Onde as Curas Começam, Dra. Dannielle Engle Ingle.

Danielle Engle: Oh, muito obrigado por me receber.

Allie Akmal:      Você se juntou ao Salk Institute como um novo professor assistente recentemente, mas na verdade você não é novo no Salk. Você pode nos contar sobre isso?

Danielle Engle: Então, na verdade, fiz pós-graduação na UCSD e fui aluno de doutorado no laboratório de Geoff Wall aqui no Salk Institute, onde terminei minha dissertação em 2011, e isso é um pouco como voltar para casa para mim.

Allie Akmal:      Legal. E no que você estava trabalhando quando esteve aqui antes?

Danielle Engle: Então, como estudante de pós-graduação, eu estava trabalhando em como o câncer é realmente uma extensão do desenvolvimento e o sistema modelo em que eu estava trabalhando era o câncer de mama e como isso se relaciona com o desenvolvimento embrionário da glândula mamária em camundongos. Assim, aprendi muitas ferramentas e estratégias básicas para estudar o câncer.

Allie Akmal:      Então você veio para Salk para estudar o câncer também, mas não está mais estudando o câncer de mama. O que você está estudando agora?

Danielle Engle: Portanto, meu laboratório se concentra no câncer de pâncreas e basicamente em todos os estágios da doença que levam ao câncer de pâncreas. Nós nos concentramos nesta transição entre a inflamação e os estágios iniciais do desenvolvimento do câncer pancreático. O câncer de pâncreas é um daqueles problemas realmente difíceis. É incrivelmente agressivo, mas não necessariamente porque se move muito rápido. É muito agressivo porque não há sinais de alerta precoce. Todos os sintomas são muito vagos e quando você começa a sentir esses sintomas, muitas vezes já é tarde demais. E, por exemplo, digamos que você tenha indigestão ou alguma dor abdominal, você não diz: “Oh, meu pâncreas está doendo”. Você acha que comeu algo ruim ou está com cólica estomacal. E quando você realmente avança na lista até o câncer de pâncreas, você já tem uma doença metastática.

Allie Akmal:      Uau.

Danielle Engle: E então eu acho que um dos maiores desafios é se podemos ou não criar um teste de detecção precoce para o câncer pancreático. E se você pensar sobre o que conseguimos fazer para muitos outros tipos de câncer, muito disso gira em torno da detecção precoce. Assim, para o câncer colorretal, temos colonoscopias e para o câncer de mama temos mamografias. E mesmo para câncer de próstata, temos um exame de sangue PSA. E em cada um desses cânceres, passamos de diagnosticar pacientes onde o câncer já se espalhou para diagnosticar pacientes antes que seus cânceres se tornem perigosos. E isso causou um enorme impacto na sobrevida e na qualidade de vida do paciente.

Allie Akmal:      Bem, por que o câncer de pâncreas é tão difícil de diagnosticar? Não deveria ser tão diagnosticável quanto qualquer um desses outros cânceres?

Danielle Engle: Acho que a melhor maneira de descrever por que é tão difícil diagnosticar o câncer de pâncreas é que ainda não temos as ferramentas de imagem ou testes de diagnóstico corretos.
Portanto, se começarmos com ferramentas de imagem, no momento em que você conseguir ver um tumor no pâncreas, digamos, uma ressonância magnética ou tomografia computadorizada geralmente terá cerca de 0.75 a um centímetro de tamanho. Quando um tumor no pâncreas atinge esse tamanho, ele já contém mais de um bilhão de células.

Allie Akmal:      Uau.

Danielle Engle: Certo? E isso é um monte de células e isso significa que teve tempo para crescer e também teve tempo para se espalhar. Assim, quando um tumor no pâncreas atinge esse tamanho, ele tem 75% de chance de já se espalhar para outros tecidos do corpo.

Allie Akmal:      Uau.

Danielle Engle: E então eu acho que um dos grandes problemas é que não conseguimos obter a resolução de que precisamos no pâncreas. E isso seria realmente ajudado pela descoberta de novos biomarcadores que podemos usar para ajudar nossas imagens por meio de um exame de sangue ou transformando-o em um tipo de sonda de imagem.

Allie Akmal:      OK. E então, quando você diz biomarcadores, você está falando talvez sobre algum tipo de proteína que você procura em uma amostra de sangue ou algum específico-

Danielle Engle: Exatamente.

Allie Akmal:      Coisa assim.

Danielle Engle: Portanto, um biomarcador, neste caso, seria algum tipo de sinal que podemos medir no sangue ou por uma tomografia por emissão de pósitrons, um PET scan.

Allie Akmal:      E você teve sorte até agora em encontrar esses tipos de biomarcadores?

Danielle Engle: Então, se você pensa em procurar biomarcadores, é esse velho problema de procurar uma agulha no palheiro. E tradicionalmente o que as pessoas faziam no passado era olhar para o sangue e olhar para o próprio tecido e ver se podemos encontrar algo usando abordagens imparciais de criação de perfil. Agora, o problema é que, se você pensar, por exemplo, no sangue, ele contém sinais não apenas do pâncreas, mas de todos os tecidos do corpo. E assim você gasta 99.9% do seu tempo tentando excluir sinais que não são informativos. Então você não está realmente olhando... Você passa a maior parte do tempo no feno, no mato, é uma boa maneira de dizer.

Allie Akmal:      Outra abordagem que você está adotando é usar organoides. Você pode falar um pouco sobre o que são organoides e como você os está usando?

Danielle Engle: Coisa certa. Então, quando realmente comecei meu projeto como pós-doutorando, estava realmente focado na detecção precoce. E uma das partes confusas sobre a detecção precoce é que você deve se concentrar não apenas em diferenciar alguém que é normal e saudável, mas também alguém que sofre de alguma inflamação ou também tem doença cardiovascular ou alguma outra infecção gastrointestinal. E acontece que quando você tem algum tipo de inflamação no trato gastrointestinal que pode ser muito semelhante ao câncer, você não pode arriscar confundir os dois com um teste de detecção precoce.

Allie Akmal:      Ok.

Danielle Engle: Você tem que ser capaz de dizer a diferença. E então, quando comecei este projeto, a razão pela qual originalmente fiz o modelo de camundongo CA 19-9-açúcar foi para que eu pudesse procurar por biomarcadores usando o modelo de camundongo.
Ao mesmo tempo, desenvolvemos uma nova tecnologia de cultura chamada organoides e foi muito revolucionária, não porque estávamos cultivando células em três dimensões, mas porque podíamos cultivar tanto células epiteliais normais em proliferação que são muito semelhantes ao que você vê em um processo inflamatório bem como cada estágio do câncer.

Allie Akmal:      E então, como o processo começa? Você obtém uma amostra de um tumor pancreático de um paciente ou usa linhagens de células produzidas em laboratórios?

Danielle Engle: Portanto, os organoides são sempre derivados de um paciente, portanto, na verdade, nunca passam por nenhum intermediário. E acho que é por isso que eles funcionam tão bem. Assim, podemos realmente fazer organoides a partir de amostras de autópsias, bem como de biópsias e ressecções cirúrgicas de tumores de pacientes. E assim podemos realmente cultivar organoides de muitos estágios diferentes de doenças que não conseguíamos acessar anteriormente.
A maioria dos outros modelos exige que você tenha acesso a muito material. Isso realmente restringiu nossa capacidade de criar modelos apenas de pacientes submetidos à cirurgia. E isso é apenas cerca de 15 a 20% dos pacientes.

Allie Akmal:      Então, de certa forma, eles são como versões em miniatura do pâncreas de alguém ou do tumor pancreático de alguém. Isso é correto?

Danielle Engle: Está correto. Gostamos de chamá-los de modelos derivados de pacientes ou, às vezes, no campo, também nos referimos a eles como avatares. Então, usando essas culturas de organoides, podemos basicamente expandi-las de forma bastante dramática. Podemos fazer esses experimentos realmente intensos, mas também podemos fazer testes de drogas, podemos observar suas vulnerabilidades genéticas. E assim eles realmente abrem o campo para estudar toda a gama de progressão do câncer pancreático em pacientes de uma forma que não era realmente possível anteriormente.

Allie Akmal:      Então você teve um artigo publicado recentemente na revista Ciência que tem alguns resultados muito interessantes sobre o câncer pancreático. Você pode nos contar sobre isso?

Danielle Engle: Muito do que usamos no campo do câncer de pâncreas para acompanhar os pacientes é esse biomarcador chamado CA 19-9 e acabei de dizer que não há testes de detecção precoce. E, infelizmente, esse biomarcador CA 19-9 não pode ser usado para detecção precoce porque também está elevado em outros tipos de doença. Então não é específico.

Allie Akmal:      Ok.

Danielle Engle: E então o que estávamos muito interessados ​​em entender é o porquê. Por que o CA 19-9 falha como biomarcador e o que podemos entender sobre o que ele está fazendo durante a inflamação no câncer? E uma de nossas grandes frustrações no campo foi o fato de que, embora as pessoas façam o CA 19-9, nenhum de nossos modelos, nenhum de nossos modelos que usam ratos ou qualquer tipo de roedor pode fazer o CA 19-9. Então criamos um modelo de camundongo que permitia a elevação do CA 19-9 humano e notamos algo muito estranho. E assim que ativamos o CA 19-9 nos camundongos, eles começaram a ter pancreatite grave. E a pancreatite é esse tipo de inflamação no pâncreas que se acredita ser necessária para a tumorigênese. Assim, em camundongos sem pancreatite, eles nunca terão câncer pancreático.

Allie Akmal:      Portanto, é uma espécie de precursor do câncer.

Danielle Engle: Exatamente. E por isso é muito importante para controlar essa porta de entrada para a transformação no pâncreas. E assim que observamos isso, enquanto a primeira coisa que fizemos foi tentar e ver se poderíamos bloqueá-lo ou desligá-lo. E então usamos diferentes anticorpos para CA 19-9 para bloquear esses sinais. O que descobrimos é que estávamos efetivamente tratando a pancreatite usando esses inibidores de CA 19-9. E isso é muito importante porque a maioria dos nossos tratamentos para pacientes com pancreatite realmente apenas tratam dos sintomas e não são realmente capazes de levar os pacientes de volta e reduzir a gravidade ou a recorrência.

Allie Akmal:      Ok.

Danielle Engle: E por isso estamos muito entusiasmados porque esta pode ser uma forma de prevenir a transição para o cancro.

Allie Akmal:      Uau, isso soa como um grande negócio.

Danielle Engle: Eu acho que é. Eu acho que é muito importante porque sempre que você identifica uma nova vulnerabilidade, você tem a opção de levá-la à clínica. E então, o que eu quero focar em meu laboratório é realmente essa transição da bancada para o leito, para que nosso trabalho possa ser traduzido para impactar o atendimento ao paciente. E acho isso realmente emocionante porque existem anticorpos para CA 19-9 que são capazes de bloquear os sinais que já passaram nos testes de segurança.

Allie Akmal:      Uau.

Danielle Engle: E isso é algo em que poderíamos realmente avançar muito rapidamente e estamos realizando esse trabalho agora.

Allie Akmal: Isso é realmente emocionante. Voltando um pouco no tempo, você sempre quis ser cientista?

Danielle Engle: Na verdade, tive um caminho indireto para me tornar um cientista e, quando fui para a faculdade, era na verdade para música e estava me preparando para me tornar um músico profissional. Eu treinava para isso desde os oito anos de idade e era para lá que minha trajetória estava me levando. Tive sorte, porém, que meu pai estava sempre me desafiando e me questionando e em algum momento tivemos uma conversa realmente comovente onde eu estava contando a ele sobre alguns dos trabalhos que estava fazendo na AP Bio e ele me perguntou algo como: “Bem , você quer se tornar um médico ou um cientista? Porque são os cientistas que fazem as descobertas e são os médicos dos hospitais que aplicam as descobertas. Eu fico tipo, “Sim, quero fazer descobertas e quero ser um cientista”. E mudei tudo e comecei a fazer pesquisa e faculdade e percebi que é isso que realmente me apaixona e mudei de curso e sim, me formei em biologia.

Allie Akmal:      Nossa, que história maravilhosa. Seu pai era cientista ou médico?

Danielle Engle: Ah não.

Allie Akmal:      Não?

Danielle Engle: Sim, não, ele era basicamente um cientista da computação. Mas ele estava no exército e lembro que tivemos muitas conversas em que ele apenas nos convenceu de que qualquer coisa que nos apaixonasse na vida, eles fariam acontecer. Seríamos capazes de realizar qualquer coisa.

Allie Akmal: Na verdade, você tem uma motivação muito forte em termos de querer traduzir sua ciência para a clínica. Você teve alguns familiares, familiares próximos com câncer pancreático. Você pode falar um pouco sobre aquilo?

Danielle Engle: Sim, então eu tive alguns, me pega o tempo todo. Desculpe. Tudo bem.

Allie Akmal: E obrigado por compartilhar essa história conosco.

Danielle Engle: Claro, é sempre difícil falar sobre isso, mas acho importante que as pessoas saibam que os cientistas têm esses sentimentos e motivações humanas.

Allie Akmal: Sim.

Danielle Engle: Tudo bem. Então, quando eu estava terminando a faculdade, estava prestes a me formar em biologia. Meu pai foi diagnosticado com câncer de pâncreas. Isso foi assustador e muito frustrante. Como cientista em formação, pensei: “Esta é uma oportunidade perfeita para usar o que aprendi e descobrir o que podemos fazer, quais são os ensaios clínicos, o que está disponível, quais são as nossas opções?” E o que consegui descobrir é que realmente não havia nada, não havia opções. Na verdade, não havia ensaios clínicos disponíveis na época. Ele realmente tinha, o que me fez sentir foi que não havia esperança. E meu pai teve sorte porque teve icterícia. Este é um amarelecimento da pele. E então ele foi diagnosticado com câncer de pâncreas em estágio inicial. E o que isso significa é que você é elegível para cirurgia e a cirurgia é a única possibilidade de cura. Mas a grande maioria destes pacientes ainda morre de cancro metastático porque a nossa imagem não é capaz de detectar quando o cancro se espalha e é muito pequeno. E então meu pai faleceu 14 meses depois e teve sorte. Ele foi considerado incrivelmente sortudo porque a sobrevivência média geralmente é de apenas alguns meses.

Allie Akmal: Minha nossa.

Danielle Engle: E eu apenas me lembro de como essa experiência foi desesperadora e frustrante. E então, neste ponto, eu estava estudando genética e moscas-das-frutas e decidi mudar de área como estudante de pós-graduação e me concentrar no câncer. E 10 anos depois, estou fazendo meu trabalho de pós-doutorado em câncer pancreático. E você pensaria que a situação teria mudado. Infelizmente, neste momento, meu tio é diagnosticado com câncer pancreático e falece três meses depois.

Allie Akmal: Uau.

Danielle Engle: E foi a mesma coisa, ou seja, sem opções. Não houve sinais de alerta precoce e ele foi diagnosticado com câncer pancreático metastático e se foi. E então eu acho. a única coisa que você pode fazer para mudar a situação é começar do zero, entender o problema, fazer as descobertas e traduzi-lo para a clínica. E foi isso que decidi fazer. Decidi realmente me concentrar em iniciar meu próprio laboratório e, com sorte, fazer essas descobertas que fazem a diferença para pacientes e familiares.

Allie Akmal:  Estamos tão felizes que você fez.

Danielle Engle: Oh obrigada.

Allie Akmal:  Sim, uma história realmente poderosa. Então, há um forte componente genético no câncer de pâncreas?

Danielle Engle: Portanto, existem muitos fatores de risco diferentes para o câncer de pâncreas. Inclui um componente genético. Assim, os indivíduos que têm dois ou mais membros da família com câncer pancreático estão em risco. E quanto mais familiares você tiver que sofreram de câncer de pâncreas, maior, ainda maior o risco que você tem. Além disso, se você tem pancreatite hereditária, inflamação pancreática, você tem um risco vitalício de cerca de 50% de desenvolver câncer pancreático. Portanto, não há realmente nada que possamos fazer por esses pacientes em termos de vigilância e monitoramento. Para que sejam diagnosticados com antecedência suficiente para que possamos realizar uma cirurgia ou uma intervenção eficaz.

Allie Akmal:  Uau. É realmente um dos cânceres mais mortais.

Danielle Engle: É a neoplasia maligna comum mais letal.

Allie Akmal: Uau. Você pode falar um pouco sobre... Você falou sobre mudar de assunto na faculdade. Você tem algum conselho para outros jovens que pensam em uma carreira científica? Esperançosamente, eles não têm uma história tão dramática, mas talvez você tenha pensado sobre essa transição agora.

Danielle Engle: Definitivamente. Portanto, o caminho para se tornar um cientista não é algo que você precisa traçar desde que você é um calouro no ensino médio. Você não precisa saber que deseja se tornar um cientista imediatamente. Também não é apenas para os superinteligentes ou gênios. Recebo muito esse comentário. Eles dizem: “Oh, não sou inteligente o suficiente para me tornar um cientista”. Eu peço desculpa mas não concordo. Acho que se você tem essa curiosidade científica, isso é tudo que você precisa e tudo mais que você pode trabalhar nisso. Você pode se tornar um cientista se quiser. Você apenas tem que ter essa paixão.

Allie Akmal: Esse interesse e a vontade de trabalhar duro, parece.

Danielle Engle: Sim. Acho que essa ideia de fazer descobertas, se isso te deixa animado e se isso é algo que realmente te motiva, então é tudo que você precisa.

Allie Akmal:  Bem, estou curioso para saber que instrumento você iria tocar e você encontra algum paralelo entre estudar música e fazer ciência?

Danielle Engle: Bem, acho que ambos são motivados pela paixão e isso ajuda muito. Então eu diria que estou treinando para me tornar um virtuoso, o que significa que você também pode criar música espontaneamente.

Allie Akmal:      Uau.

Danielle Engle: E então você tem aquela criatividade, aquela espontaneidade e também pensa fora da caixa, pensando fora da música que está escrita na página à sua frente. Mas pegar o que você aprendeu ao mesmo tempo e criar algo novo e interessante. E acho que isso definitivamente se relaciona com a ciência. Podemos continuar fazendo progressos incrementais, mas a probabilidade de que isso realmente afete o atendimento ao paciente é pequena. Então, ao mesmo tempo, pode ser mais arriscado se tivermos essas ideias mais criativas e espontâneas. É aí que temos mais potencial para impactar a vida de nossos pacientes.

Allie Akmal:      E você ainda toca violino? Como para uma espécie de relaxamento ou…

Danielle Engle: Então, para mim, eu toco um pouco, exige muito trabalho para continuar e então definitivamente não terei uma carreira na música tão cedo. Mas ainda é algo que eu gosto. Para mim, acho que o que mais gosto na música é que eu costumava fazer divulgação também para crianças. Eu receberia a mesma coisa que recebo agora sobre a ciência, sobre: ​​“Oh, nunca poderei me tornar um cientista”. Então, basicamente, eu pego meu violino, coloco-o sob o queixo e tocávamos Twinkle, Twinkle Little Star na hora. E eu os convencia: “Ah, não, viu? Você consegue." E você teria aquele brilho nos olhos e teria um novo músico ou cientista promissor ou o que quer que ele queira se tornar. Acho que aprendi muito com ambos, mas para mim neste momento a ciência é definitivamente o meu número um.

Allie Akmal:  Isso realmente me lembra de Salk. Então Salk atrai muitas pessoas que querem fazer uma grande diferença, têm grandes ideias ousadas. E eu só estou me perguntando se essa é uma das razões pelas quais você voltou aqui.

Danielle Engle: Na verdade, essa é a principal razão pela qual voltei ao Salk. Lembrei que, como estudante de pós-graduação, não importava o quão maluca sua ideia fosse, você a fazia acontecer no Salk e mesmo que isso significasse reinventar quem você é como cientista ou adotar essa nova abordagem que ninguém nunca tentou antes ou chamar em um cientista de algum outro lugar do país ou do mundo vindouro, para ajudá-lo a descobrir como responder à sua nova pergunta. Isso é basicamente um dos… Eu diria que o Salk é um dos únicos lugares no mundo onde você pode fazer isso.

Allie Akmal:      Sério?

Danielle Engle: Mm-hmm (afirmativa).

Allie Akmal: Isso é notável.

Danielle Engle: Sim.

Allie Akmal: Bem, Dra. Dannielle Engle, muito obrigado por se juntar a nós hoje e nos contar sua poderosa história. Estamos muito animados para ver aonde sua carreira e suas descobertas nos levarão.

Danielle Engle: Muito obrigado.

Locução: Junte-se a nós na próxima vez para mais ciência Salk de ponta. No Salk, cientistas de renome mundial trabalham juntos para explorar ideias grandes e ousadas, do câncer ao mal de Alzheimer, do envelhecimento às mudanças climáticas. Onde as Curas Começam é uma produção do Salk Institute's Office of Communications.