Protegendo as células cerebrais com canabinol

Protegendo as células cerebrais com canabinol

Cientistas da Salk observam as propriedades neuroprotetoras do canabinol em moscas-das-frutas e identificam análogos do canabinol que poderiam servir como terapêuticas futuras promissoras para lesões cerebrais traumáticas, Alzheimer e Parkinson

LA JOLLA — Um em cada 10 indivíduos com mais de 65 anos desenvolve uma doença neurológica relacionada com a idade, como a doença de Alzheimer ou a doença de Parkinson, mas as opções de tratamento permanecem escassas para esta população. Os cientistas começaram a explorar se os canabinóides – compostos derivados da planta da canábis, como os conhecidos THC (tetrahidrocanabinol) e CBD (canabidiol) – podem oferecer uma solução. Um terceiro canabinoide menos conhecido, chamado CBN (canabinol), despertou recentemente o interesse dos investigadores, que começaram a explorar o potencial clínico da substância mais suave e menos psicoativa.

Num novo estudo, cientistas do Instituto Salk ajudam a explicar como o CBN protege o cérebro contra o envelhecimento e a neurodegeneração, e depois utilizam as suas descobertas para desenvolver potenciais terapêuticas. Os investigadores criaram quatro compostos inspirados no CBN que eram mais neuroprotetores do que a molécula padrão de CBN – um dos quais foi altamente eficaz no tratamento de lesões cerebrais traumáticas num modelo de mosca da fruta Drosophila.

Os resultados, publicados na Biologia Redox em 29 de março de 2024, sugerem uma promessa para o CBN no tratamento de distúrbios neurológicos como lesão cerebral traumática, doença de Alzheimer e doença de Parkinson, e também destacam como estudos adicionais sobre os efeitos do CBN no cérebro poderiam inspirar o desenvolvimento de novas terapias para uso clínico.

“O CBN não apenas possui propriedades neuroprotetoras, mas seus derivados têm o potencial de se tornarem novos tratamentos para vários distúrbios neurológicos”, diz o professor pesquisador. Pamela Maher, autor sênior do estudo. “Conseguimos identificar os grupos ativos no CBN que estão fazendo essa neuroproteção e, em seguida, melhorá-los para criar compostos derivados que tenham maior capacidade neuroprotetora e eficácia semelhante à de um medicamento”.

Muitos distúrbios neurológicos envolvem a morte de células cerebrais chamadas neurônios, devido à disfunção de suas mitocôndrias geradoras de energia. O CBN atinge o seu efeito neuroprotetor prevenindo esta disfunção mitocondrial – mas ainda não está claro como exatamente o CBN faz isso e se os cientistas podem melhorar as capacidades neuroprotetoras do CBN.

A equipe de Salk descobriu anteriormente que o CBN estava modulando múltiplas características da função mitocondrial para proteger os neurônios contra uma forma de morte celular chamada oxitose/ferroptose. Depois de descobrirem este mecanismo da actividade neuroprotectora do CBN, começaram a aplicar métodos académicos e industriais de descoberta de medicamentos para caracterizar melhor e tentar melhorar essa actividade.

Primeiro, eles quebraram o CBN em pequenos fragmentos e observaram quais desses fragmentos eram os neuroprotetores mais eficazes, analisando quimicamente as propriedades do fragmento. Em segundo lugar, eles projetaram e construíram quatro novos análogos de CBN – químicos semelhantes – nos quais esses fragmentos foram amplificados e depois os transferiram para a triagem de drogas.

“Estávamos procurando análogos do CBN que pudessem entrar no cérebro de forma mais eficiente, agir mais rapidamente e produzir um efeito neuroprotetor mais forte do que o próprio CBN”, diz Zhibin Liang, primeiro autor e pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Maher. “Os quatro análogos de CBN que encontramos tinham propriedades químicas medicinais melhoradas, o que foi emocionante e muito importante para o nosso objetivo de usá-los como terapêuticos.”

Para testar as propriedades químicas medicinais dos quatro análogos do CBN, a equipe os aplicou em culturas de células nervosas de camundongos e humanas. Quando iniciaram a oxitose/ferroptose de três maneiras diferentes, descobriram que cada um dos quatro análogos 1) era capaz de proteger as células da morte e 2) tinha capacidades neuroprotetoras semelhantes em comparação com o CBN normal.

Os análogos bem-sucedidos foram então postos à prova em um modelo de lesão cerebral traumática da mosca da fruta Drosophila. Um dos análogos, CP1, foi especialmente eficaz no tratamento de lesões cerebrais traumáticas – produzindo a maior taxa de sobrevivência após o início da doença.

“Nossas descobertas ajudam a demonstrar o potencial terapêutico do CBN, bem como a oportunidade científica que temos para replicar e refinar suas propriedades semelhantes às de drogas”, diz Maher. “Poderíamos um dia dar este análogo da CBN aos jogadores de futebol na véspera de um grande jogo, ou aos sobreviventes de acidentes de carro quando chegam ao hospital? Estamos entusiasmados em ver quão eficazes estes compostos podem ser na proteção do cérebro contra danos adicionais.”

No futuro, os pesquisadores continuarão a examinar e caracterizar esses análogos do CBN e a refinar seus projetos químicos. Eles também começarão a examinar mais de perto a neurodegeneração relacionada à idade e as alterações nas células cerebrais, particularmente nas mitocôndrias, perguntando como podemos adequar melhor esses compostos semelhantes a medicamentos para promover a saúde celular e prevenir a disfunção neuronal com a idade.

Outros autores incluem David Soriano-Castell e Wolfgang Fischer de Salk; e Alec Candib e Kim Finley, do Shiley Bioscience Center da San Diego State University.

O trabalho foi apoiado pelo Centro Paul F. Glenn para Biologia da Pesquisa do Envelhecimento do Instituto Salk, pela Fundação Bundy, pela Fundação Shiley, pelos Institutos Nacionais de Saúde (R01AG067331, R21AG064287, R01AG069206, RF1AG061296, R21AG067334, NCI CCSG P30CA01495, NlA P30AG068635, S10OD021815) e o Centro Helmsley de Medicina Genômica.

DOI: 10.1016 / j.redox.2024.103138