Voltando no tempo: cientistas de Salk revertem sinais de envelhecimento

Voltando no tempo: cientistas de Salk revertem sinais de envelhecimento

Nova técnica rejuvenesceu órgãos e ajudou animais a viver mais

LA JOLLA - Cabelos grisalhos, pés de galinha, uma lesão que está demorando mais para cicatrizar do que quando tínhamos 20 anos - diante dos sinais inconfundíveis do envelhecimento, a maioria de nós teve pelo menos uma fantasia de voltar no tempo. Agora, cientistas do Instituto Salk descobriram que a expressão intermitente de genes normalmente associados a um estado embrionário pode reverter as marcas da velhice.

Essa abordagem, que não apenas levou as células da pele humana em um prato a parecerem e se comportarem como jovens novamente, também resultou no rejuvenescimento de camundongos com uma doença de envelhecimento prematuro, combatendo os sinais de envelhecimento e aumentando a expectativa de vida dos animais em 30%. O trabalho em estágio inicial fornece informações sobre os fatores celulares do envelhecimento e possíveis abordagens terapêuticas para melhorar a saúde e a longevidade humanas.

“Nosso estudo mostra que o envelhecimento pode não ter que ocorrer em uma única direção”, diz Juan Carlos Izpisua Belmonte, professor do Laboratório de Expressão Gênica de Salk e autor sênior do artigo publicado na edição de 15 de dezembro de 2016 da revista Célula. “Tem plasticidade e, com modulação cuidadosa, o envelhecimento pode ser revertido.”

Como as pessoas nas sociedades modernas vivem mais, o risco de desenvolver doenças relacionadas à idade aumenta. Na verdade, os dados mostram que o maior fator de risco para doenças cardíacas, câncer e distúrbios neurodegenerativos é simplesmente a idade. Uma pista para interromper ou reverter o envelhecimento está no estudo da reprogramação celular, um processo no qual a expressão de quatro genes conhecidos como fatores de Yamanaka permite aos cientistas converter qualquer célula em células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs). Assim como as chamadas hastes embrionárias, as iPSCs são capazes de se dividir indefinidamente e se transformar em qualquer tipo de célula presente em nosso corpo.

“O que nós e outros laboratórios de células-tronco observamos é que, quando você induz a reprogramação celular, as células parecem mais jovens”, diz Alejandro Ocampo, pesquisador associado e primeiro autor do artigo. “A próxima pergunta era se poderíamos induzir esse processo de rejuvenescimento em um animal vivo.”

Embora o rejuvenescimento celular certamente pareça desejável, um processo que funciona para células de laboratório não é necessariamente uma boa ideia para um organismo inteiro. Por um lado, embora a rápida divisão celular seja crítica em embriões em crescimento, em adultos esse crescimento é uma das características do câncer. Por outro lado, ter um grande número de células voltando ao estado embrionário em um adulto pode resultar em falência de órgãos, levando à morte. Por essas razões, a equipe Salk se perguntou se eles poderiam evitar o câncer e melhorar as características do envelhecimento induzindo os fatores Yamanaka por um curto período de tempo.

Para descobrir, a equipe se voltou para uma doença genética rara chamada progéria. Tanto camundongos quanto humanos com progéria mostram muitos sinais de envelhecimento, incluindo danos ao DNA, disfunção de órgãos e expectativa de vida drasticamente reduzida. Além disso, as marcas químicas no DNA responsáveis ​​pela regulação dos genes e proteção do nosso genoma, conhecidas como marcas epigenéticas, são prematuramente desreguladas em camundongos e humanos com progeria. É importante ressaltar que as marcas epigenéticas são modificadas durante a reprogramação celular.

Usando células da pele de camundongos com progéria, a equipe induziu os fatores Yamanaka por um curto período. Quando eles examinaram as células usando métodos laboratoriais padrão, as células mostraram reversão de múltiplas marcas de envelhecimento sem perder sua identidade de células da pele.

“Em outros estudos, os cientistas reprogramaram completamente as células de volta a um estado semelhante ao das células-tronco”, diz o co-autor Pradeep Reddy, também associado de pesquisa da Salk. “Mas mostramos, pela primeira vez, que, ao expressar esses fatores por um curto período, você pode manter a identidade da célula enquanto reverte marcas associadas à idade”.

Encorajado por este resultado, a equipe usou o mesmo método de reprogramação curta durante períodos cíclicos em camundongos vivos com progéria. Os resultados foram surpreendentes: em comparação com camundongos não tratados, os camundongos reprogramados pareciam mais jovens; suas funções cardiovasculares e de outros órgãos melhoraram e - o mais surpreendente de tudo - eles viveram 30% mais, mas não desenvolveram câncer. Em um nível celular, os animais mostraram a recuperação das marcas de envelhecimento molecular que são afetadas não apenas na progeria, mas também no envelhecimento normal.

“Este trabalho mostra que as mudanças epigenéticas estão, pelo menos parcialmente, impulsionando o envelhecimento”, diz a co-autora Paloma Martinez-Redondo, outra associada de pesquisa da Salk. “Isso nos dá informações interessantes sobre quais caminhos podem ser direcionados para retardar o envelhecimento celular”.

Por fim, os cientistas do Salk voltaram seus esforços para camundongos normais e envelhecidos. Nesses animais, a indução cíclica dos fatores Yamanaka levou à melhora da capacidade de regeneração do pâncreas e da musculatura. Nesse caso, o pâncreas e o músculo lesionados cicatrizaram mais rapidamente em camundongos idosos que foram reprogramados, indicando uma clara melhora na qualidade de vida pela reprogramação celular.

“Obviamente, ratos não são humanos e sabemos que será muito mais complexo rejuvenescer uma pessoa”, diz Izpisua Belmonte. “Mas este estudo mostra que o envelhecimento é um processo muito dinâmico e plástico e, portanto, será mais passível de intervenções terapêuticas do que pensávamos anteriormente”.

Os pesquisadores do Salk acreditam que a indução de mudanças epigenéticas por meio de produtos químicos ou pequenas moléculas pode ser a abordagem mais promissora para alcançar o rejuvenescimento em humanos. No entanto, eles alertam que, devido à complexidade do envelhecimento, essas terapias podem levar até 10 anos para chegar aos ensaios clínicos.

Outros autores incluídos: Aida Platero-Luengo, Fumiyuki Hatanaka, Tomoaki Hishida, Mo Li, David Lam, Masakazu Kurita, Ergin Beyret, Toshikazu Araoka, Eric Vazquez-Ferrer, David Donoso, Jose Luis Roman, Jinna Xu e Concepcion Rodriguez do Salk Instituto; Estrella Nuñez Delicado de Universidade Católica de San Antonio de Murcia; Gabriel Núñez da Faculdade de Medicina da Universidade de Michigan; Josep Maria Campistol de Hospital Clinic de Barcelona e Isabel Guillén e Pedro Guillén de Fundação Dr. Pedro Guillén.

O trabalho e os pesquisadores envolvidos foram apoiados em parte por um Institutos Nacionais de Saúde Ruth L. Kirschstein Prêmio do Serviço Nacional de Pesquisa Bolsa Individual de Pós-Doutorado, Associação de Distrofia Muscular, Fundação Alfonso Martin Escudero, a Fundação Hewitt, a Fundação Memorial Uehara, o Fundação Nomis, um Bolsa de Pós-Doutorado JSPS para Pesquisa no Exterior, University of California, San Diego, G. Harold e Leila Y. Mathers Charitable Foundation, The Leona M. e Harry B. Helmsley Charitable Trust (2012-PG-MED002), A Fundação Glenn, Universidade Católica San Antonio de Murcia (UCAM) e Fundação Dr. Pedro Guillén.