Via crítica no ciclo celular pode levar ao desenvolvimento de câncer

Via crítica no ciclo celular pode levar ao desenvolvimento de câncer

As descobertas dos pesquisadores da Salk sobre o encurtamento cromossômico sugerem um alvo potencial para interromper o crescimento de células cancerígenas

LA JOLLA, CA—Uma equipe de cientistas do Salk Institute for Biological Studies identificou por que a interrupção de uma via vital no controle do ciclo celular leva à proliferação de células cancerígenas. Suas descobertas sobre os telômeros, os trechos de DNA nas extremidades dos cromossomos que protegem nosso código genético e permitem que as células se dividam, sugerem um alvo potencial para medidas preventivas contra o câncer, o envelhecimento e outras doenças. Os resultados foram publicados em 11 de julho de 2013 na Célula Molecular.

Os telômeros foram comparados às pontas de plástico no final dos cadarços porque evitam que as extremidades dos cromossomos se desfiem e grudem umas nas outras, o que embaralha a informação genética e pode promover o câncer. Eles são cruciais para a replicação do DNA, supressão de tumores e envelhecimento. Cada vez que uma célula humana se divide, seus telômeros ficam mais curtos. Quando eles se tornam muito curtos, a célula não pode mais se dividir e se torna inativa, ou “senescente”, ou morre. As células podem escapar desse destino ativando uma enzima chamada telomerase, que impede que os telômeros fiquem mais curtos e permite que as células continuem a crescer e se dividir. O crescimento celular descontrolado é uma característica primária das células cancerígenas, e telômeros encurtados foram identificados em cânceres de pâncreas, ossos, próstata, bexiga, pulmão, rim e cabeça e pescoço.

“À medida que os telômeros encurtam durante o envelhecimento [celular] normal, eles ativam uma resposta de dano ao DNA para interromper o crescimento celular, o que protege nosso DNA de danos”, diz o autor sênior do estudo Jan Karlseder, um professor da Salk's Laboratório de Biologia Molecular e Celular e titular da cadeira Donald e Darlene Shiley.

Karlseder e sua equipe identificaram que a interrupção do crescimento celular devido ao encurtamento dos telômeros está confinada a uma porção específica do ciclo celular, chamada de fase G1, que é o estágio mais protegido do ciclo celular. “A via que controla a parada do crescimento da fase G1, no entanto, é comumente alterada nas células cancerígenas, permitindo que as células cancerígenas se dividam apesar dos telômeros encurtados, o que pode levar à instabilidade genômica observada nas células malignas”.

A partir da esquerda: cientistas Salk Makoto Hayashi, Anthony Cesare e Jan Karlseder

Imagem: Cortesia do Salk Institute for Biological Studies

No estudo, Karlseder e seus colegas imitaram o processo de envelhecimento celular removendo parcialmente uma proteína chamada TRF2 dos telômeros das células do fibrossarcoma humano (um tipo de câncer que afeta o tecido conjuntivo). Ao fazer isso, eles conseguiram reproduzir experimentalmente o processo que ocorre naturalmente à medida que as células envelhecem. Essa “desproteção” dos telômeros expôs as extremidades dos cromossomos durante certos estágios do ciclo celular. Nesse estado, eles descobriram que os telômeros exibiam uma resposta parcial ao dano do DNA: as extremidades dos cromossomos eram protegidas contra fusão e desgaste, mas o crescimento celular ainda era interrompido.

“Basicamente”, diz o principal autor Anthony Cesare, pesquisador associado do laboratório de Karlseder, “há uma parada no crescimento celular sem instabilidade genômica. Assim, o envelhecimento dos telômeros, em células normais e saudáveis ​​e organismos vivos, significa parada celular, mas sem efeitos genéticos nocivos”.

Os cientistas do Salk identificaram a via p53, um mecanismo molecular que normalmente protege o material genético de uma célula e suprime tumores, como o elemento-chave na resposta à desproteção dos telômeros. Quando as células perdem a função do p53, o gene no centro da via, elas não podem mais parar as células na fase G1, um ponto importante no ciclo celular para reparar danos no DNA ou, se o dano não puder ser reparado, direcionar o celular para morte programada. Mais comumente, p53 é perdido em células cancerígenas devido a uma mutação no gene p53 ou a inativação da função da proteína p53 através da infecção de vírus causadores de câncer.

Como a desproteção dos telômeros resulta em uma resposta parcial ao dano do DNA que apenas interrompe as células em G1 por meio da via p53, uma vez que as células perdem a função p53, a desproteção dos telômeros não interrompe mais o crescimento. “Células sem p53 funcional são capazes de se dividir com telômeros desprotegidos, o que causa instabilidade genômica, característica comum de células malignas”, diz Karlseder.

Karlseder e seus colegas acreditam que uma melhor compreensão do processo de encurtamento dos telômeros pode levar à capacidade de influenciar o envelhecimento celular e, como resultado, impedir o crescimento de células cancerígenas. Eles dizem que o próximo passo é determinar por que essa resposta de desproteção é silenciada nas células cancerígenas e, possivelmente, afetar esse processo para impedir que as células cancerígenas cresçam.

Outros pesquisadores do estudo foram Makoto T. Hayashi e Laure Crabbe, do Salk Institute. O trabalho contou com o apoio do National Institutes of Health, o John Sabo Trust, o Fundação da Rua Highland, Programa de Ciências da Fronteira Humana, Sociedade Japonesa para a Promoção da Ciência e o Salk Institute Glenn Center for Aging.

Sobre o Salk Institute for Biological Studies:
O Salk Institute for Biological Studies é uma das mais proeminentes instituições de pesquisa básica do mundo, onde professores de renome internacional investigam questões fundamentais das ciências da vida em um ambiente único, colaborativo e criativo. Com foco na descoberta e na orientação de futuras gerações de pesquisadores, os cientistas da Salk fazem contribuições inovadoras para nossa compreensão do câncer, envelhecimento, Alzheimer, diabetes e doenças infecciosas, estudando neurociência, genética, biologia celular e vegetal e disciplinas relacionadas.

As realizações do corpo docente foram reconhecidas com inúmeras honras, incluindo Prêmios Nobel e associações na Academia Nacional de Ciências. Fundado em 1960 pelo pioneiro da vacina contra a poliomielite Jonas Salk, MD, o Instituto é uma organização independente sem fins lucrativos e um marco arquitetônico.