Tumores cerebrais agressivos podem se originar de uma variedade de células do sistema nervoso

Tumores cerebrais agressivos podem se originar de uma variedade de células do sistema nervoso

A descoberta de Salk pode ajudar os médicos a retardar a progressão e a recorrência do câncer cerebral

LA JOLLA, CA – Os cientistas há muito acreditam que o glioblastoma multiforme (GBM), o tipo mais agressivo de tumor cerebral primário, começa nas células gliais que compõem o tecido de suporte no cérebro ou nas células-tronco neurais. Em um artigo publicado em 18 de outubro em Ciência, no entanto, pesquisadores do Salk Institute for Biological Studies descobriram que os tumores podem se originar de outros tipos de células diferenciadas no sistema nervoso, incluindo neurônios corticais.

GBM é um dos tumores cerebrais mais devastadores que podem afetar os seres humanos. Apesar do progresso na análise e classificação genética, o prognóstico desses tumores permanece ruim, com a maioria dos pacientes morrendo dentro de um a dois anos após o diagnóstico. As descobertas do pesquisador Salk oferecem uma explicação para a recorrência de GBM após o tratamento e sugerem novos alvos potenciais para tratar esses tumores cerebrais mortais.

A partir da esquerda: pesquisadora de pós-doutorado Dinorah Friedmann-Morvinski e
Inder Verma, professor do Laboratório de Genética de Salk.

Imagem: Cortesia do Salk Institute for Biological Studies

“Uma das razões para a falta de avanços clínicos em GBMs tem sido a compreensão insuficiente dos mecanismos subjacentes pelos quais esses tumores se originam e progridem”, diz Inder Verma, um professor da Salk's Laboratório de Genética e a Irwin and Joan Jacobs Chair em Exemplar Life Science.

Para entender melhor esse processo, a equipe de Verma aproveitou o poder dos vírus modificados, chamados lentivírus, para desativar poderosos genes supressores de tumor que regulam o crescimento de células e inibem o desenvolvimento de tumores. Com esses supressores de tumor desativados, as células cancerígenas recebem rédea solta para crescer fora de controle.

Para fazer isso, Verma e seus colegas anexaram pequenas moléculas de RNA, conhecidas como RNAs curtos, aos vírus modificados e os injetaram diretamente em muito poucas células no cérebro de camundongos geneticamente modificados que expressam uma enzima conhecida como CRE especificamente em neurônios, astrócitos. ou células-tronco neurais. Os vírus modificados visam dois genes - neurofibromatose 1 (NF1) e p53 - que, quando mutados, estão implicados em gliomas graves como o GBM. Usando técnicas analíticas sofisticadas, eles descobriram que neurônios convertidos geneticamente pelos lentivírus, que também produzem a proteína fluorescente verde (GFP) como marcador para rastrear a progressão de tumores, são capazes de formar gliomas malignos.

O azul, o verde, o vermelho e o amarelo nesta imagem indicam que esses neurônios estão produzindo proteínas típicas de células nervosas imaturas, evidência de que eles voltaram a um estado semelhante ao das células-tronco. Os cientistas da Salk descobriram que os neurônios corticais maduros são capazes de reverter a esse estado imaturo e se desenvolver em um tipo agressivo de tumor cerebral que antes se pensava desenvolver apenas a partir de células-tronco neurais ou glia, outro tipo de célula no cérebro.

Imagem: Cortesia de Dinorah Friedmann-Morvinski

Como a origem dos glioblastomas dos neurônios não foi relatada anteriormente, os cientistas do Salk forneceram mais evidências de que os neurônios maduros podem ser transformados por esses oncogenes, isolando neurônios corticais de camundongos geneticamente modificados e transduzindo-os com um dos lentivírus. Os neurônios que foram transplantados de volta para os camundongos desenvolveram os mesmos tumores que os do laboratório.

“Nossas descobertas”, diz a principal autora Dinorah Friedmann-Morvinski, pesquisadora de pós-doutorado no Laboratório de Genética, “sugerem que, quando dois genes críticos – NF-1 e p53 – são desativados, células maduras e diferenciadas adquirem a capacidade de reprogramar [ dediferenciar] a um estado semelhante a células neuroprogenitoras, que podem não apenas manter sua plasticidade, mas também dar origem à variedade de células observadas em gliomas malignos.”

Se os cientistas puderem bloquear o processo de desdiferenciação ou proliferação de células neuroprogenitoras desdiferenciadas, eles poderão interromper a progressão do tumor. Isso é importante em uma doença agressiva como GBM por causa de sua alta taxa de recorrência.

“Nossos resultados oferecem uma explicação para a recorrência de gliomas após o tratamento”, diz Verma, “porque qualquer célula tumoral que não seja erradicada pode continuar a proliferar e induzir a formação de tumores, perpetuando assim o ciclo de replicação celular contínua para formar gliomas malignos”.

Os cientistas dizem que os tumores em seu modelo de camundongo são semelhantes aos GBMs que afetam os seres humanos. Por terem a mesma patologia e assinatura genética característica, os cientistas podem estudar potenciais terapias em camundongos que deveriam, teoricamente, funcionar em humanos. Embora possam não erradicar o GBM, essas terapias podem retardar a progressão da doença e melhorar a qualidade de vida dos pacientes.

Outros pesquisadores do estudo foram Eugene Ke, Yasushi Soda, Tomotoshi Marumoto e Oded Singer do Salk Institute; e Eric Bushong e Mark Ellisman da Universidade da Califórnia, San Diego.

O trabalho contou com o apoio do National Institutes of Health, Ipsen/Biomedida, Leona M. e Harry B. Helmsley Charitable Trust, Fundação HN e Frances C. Berger, e o Centro Nacional de Recursos de Pesquisa.

Sobre o Salk Institute for Biological Studies:
O Salk Institute for Biological Studies é uma das mais proeminentes instituições de pesquisa básica do mundo, onde professores de renome internacional investigam questões fundamentais das ciências da vida em um ambiente único, colaborativo e criativo. Com foco na descoberta e na orientação de futuras gerações de pesquisadores, os cientistas da Salk fazem contribuições inovadoras para nossa compreensão do câncer, envelhecimento, Alzheimer, diabetes e doenças infecciosas, estudando neurociência, genética, biologia celular e vegetal e disciplinas relacionadas.

As realizações do corpo docente foram reconhecidas com inúmeras honras, incluindo Prêmios Nobel e associações na Academia Nacional de Ciências. Fundado em 1960 pelo pioneiro da vacina contra a poliomielite Jonas Salk, MD, o Instituto é uma organização independente sem fins lucrativos e um marco arquitetônico.