Terapia de rejuvenescimento celular reverte com segurança sinais de envelhecimento em camundongos

Terapia de rejuvenescimento celular reverte com segurança sinais de envelhecimento em camundongos

Pesquisadores da Salk trataram camundongos com regime antienvelhecimento começando na meia-idade e não encontraram aumento de câncer ou outros problemas de saúde mais tarde

LA JOLLA — A idade pode ser apenas um número, mas é um número que muitas vezes traz efeitos colaterais indesejados, desde ossos quebradiços e músculos mais fracos até riscos aumentados de doenças cardiovasculares e câncer. Agora, cientistas do Salk Institute, em colaboração com Genentech, um membro do grupo Roche, mostraram que podem reverter com segurança e eficácia o processo de envelhecimento em camundongos de meia-idade e idosos, redefinindo parcialmente suas células para estados mais jovens. O estudo foi publicado em Envelhecimento da Natureza em março 7, 2022.

“Estamos entusiasmados por podermos usar essa abordagem ao longo da vida para retardar o envelhecimento em animais normais. A técnica é segura e eficaz em camundongos”, diz o co-autor correspondente Juan Carlos Izpisua Belmonte, professor no Laboratório de Expressão Gênica de Salk e titular da cadeira Roger Guillemin. “Além de combater doenças relacionadas à idade, essa abordagem pode fornecer à comunidade biomédica uma nova ferramenta para restaurar a saúde dos tecidos e organismos, melhorando a função celular e a resiliência em diferentes situações de doença, como doenças neurodegenerativas”.

À medida que os organismos envelhecem, não são apenas suas aparências externas e sua saúde que mudam; cada célula em seus corpos carrega um relógio molecular que registra a passagem do tempo. Células isoladas de pessoas ou animais mais velhos têm padrões diferentes de produtos químicos ao longo de seu DNA – chamados marcadores epigenéticos – em comparação com pessoas ou animais mais jovens. Os cientistas sabem que adicionar uma mistura de quatro moléculas de reprogramação – Oct4, Sox2, Klf4 e cMyc, também conhecidas como “fatores de Yamanaka” – às células pode redefinir essas marcas epigenéticas para seus padrões originais. Essa abordagem é como os pesquisadores podem transformar células adultas, falando em desenvolvimento, em células-tronco.

Em 2016, o laboratório de Izpisua Belmonte relatou pela primeira vez que poderia usar os fatores Yamanaka para combater os sinais de envelhecimento e aumentar a expectativa de vida em camundongos com uma doença de envelhecimento prematuro. Mais recentemente, a equipe descobriu que, mesmo em camundongos jovens, os fatores Yamanaka podem acelerar a regeneração muscular. Após essas observações iniciais, outros cientistas usaram a mesma abordagem para melhorar a função de outros tecidos, como coração, cérebro e nervo óptico, que está envolvido na visão.

No novo estudo, Izpisua Belmonte e seus colegas testaram variações da abordagem de rejuvenescimento celular em animais saudáveis ​​à medida que envelheciam. Um grupo de camundongos recebeu doses regulares dos fatores Yamanaka desde os 15 meses de idade até os 22 meses, aproximadamente o equivalente à idade de 50 a 70 anos em humanos. Outro grupo foi tratado de 12 a 22 meses, aproximadamente 35 a 70 anos de idade em humanos. E um terceiro grupo foi tratado por apenas um mês aos 25 meses de idade, semelhante aos 80 anos em humanos.

“O que realmente queríamos estabelecer era que usar essa abordagem por um período de tempo mais longo é seguro”, diz Pradeep Reddy, cientista da Salk e coautor do novo artigo. “De fato, não vimos nenhum efeito negativo na saúde, comportamento ou peso corporal desses animais”.

Em comparação com os animais de controle, não houve alterações nas células sanguíneas ou alterações neurológicas nos camundongos que receberam os fatores Yamanaka. Além disso, a equipe não encontrou câncer em nenhum dos grupos de animais.

Quando os pesquisadores observaram os sinais normais de envelhecimento nos animais submetidos ao tratamento, descobriram que os camundongos, em muitos aspectos, se assemelhavam a animais mais jovens. Tanto nos rins quanto na pele, a epigenética dos animais tratados se assemelhava mais aos padrões epigenéticos observados em animais mais jovens. Quando feridas, as células da pele dos animais tratados tinham maior capacidade de proliferação e eram menos propensas a formar cicatrizes permanentes – animais mais velhos geralmente apresentam menos proliferação de células da pele e mais cicatrizes. Além disso, as moléculas metabólicas no sangue dos animais tratados não apresentaram alterações normais relacionadas à idade.

Essa juventude foi observada nos animais tratados por sete ou 10 meses com os fatores Yamanaka, mas não nos animais tratados por apenas um mês. Além disso, quando os animais tratados foram analisados ​​no meio do tratamento, os efeitos ainda não eram tão evidentes. Isso sugere que o tratamento não está simplesmente interrompendo o envelhecimento, mas retrocedendo ativamente - embora sejam necessárias mais pesquisas para diferenciar os dois.

A equipe agora está planejando pesquisas futuras para analisar como moléculas e genes específicos são alterados pelo tratamento de longo prazo com os fatores Yamanaka. Eles também estão desenvolvendo novas formas de entregar os fatores.

“No final das contas, queremos trazer resiliência e função de volta às células mais velhas, para que sejam mais resistentes ao estresse, lesões e doenças”, diz Reddy. “Este estudo mostra que, pelo menos em camundongos, há um caminho para alcançar isso.”

Belmonte é atualmente Diretor do Instituto Altos Labs, Inc., além de ser professor do Salk Institute.

Outros autores incluem Mako Yamamoto, Isabel Guillen Guillen, Sanjeeb Sahu, Chao Wang, Yosu Luque, Javier Prieto, Lei Shi, Kensaku Shojima, Tomoaki Hishida e Concepcion Rodriguez Esteban de Salk; Kristen Browder, Zijuan Lai, Qingling Li, Feroza Choudhury, Weng Wong, Yuxin Liang, Dewakar Sangaraju, Wendy Sandoval, Michal Pawlak, Jason Vander Heiden e Heinrich Jasper da Genentech, Inc.; Amin Haghani e Steve Horvath da UCLA; Estrella Nuñez Delicado da Universidade Católica San Antonio de Murcia; e Pedro Guillen Garcia da Clínica CEMTRO.

O estudo foi financiado pela Universidade Católica San Antonio de Murcia (UCAM) e pela Fundação Dr. Pedro Guillén.

DOI: 10.1038/s43587-022-00183-2