Telômeros, mitocôndrias e inflamação, nossa! Três características do envelhecimento trabalham juntas para prevenir o câncer

Telômeros, mitocôndrias e inflamação, nossa! Três características do envelhecimento trabalham juntas para prevenir o câncer

A descoberta de como os telômeros e as mitocôndrias se comunicam para promover a inflamação abre novas possibilidades para prevenir e tratar o câncer e outras consequências prejudiciais do envelhecimento

LA JOLLA—À medida que envelhecemos, as extremidades dos nossos cromossomos, chamadas telômeros, encurtam gradualmente. Agora, os cientistas do Salk descobriram que, quando os telômeros ficam muito curtos, eles se comunicam com as mitocôndrias, as usinas de força da célula. Essa comunicação desencadeia um conjunto complexo de vias de sinalização e inicia uma resposta inflamatória que destrói células que, de outra forma, poderiam se tornar cancerosas.

Os resultados, publicados na Natureza em 8 de fevereiro de 2023, pode levar a novas formas de prevenir e tratar o câncer, além de projetar melhores intervenções para compensar as consequências nocivas do envelhecimento.

A descoberta é o resultado de uma colaboração entre co-autores seniores e Salk Professors Jan Karlseder e Gerald Shadel, que se uniram para explorar as semelhanças que cada um encontrou nas vias de sinalização inflamatória. O laboratório de Karlseder estuda a biologia dos telômeros e como os telômeros previnem a formação do câncer. O laboratório de Shadel estuda o papel que as mitocôndrias desempenham nas doenças humanas, no envelhecimento e no sistema imunológico.

“Ficamos empolgados ao descobrir que os telômeros conversam com as mitocôndrias”, diz Karlseder, titular da cadeira Donald and Darlene Shiley. “Eles claramente sinergizam em processos biológicos bem controlados para iniciar vias celulares que matam células que podem causar câncer”.

Quando os telômeros encurtam a um ponto em que não podem mais proteger os cromossomos de danos, ocorre um processo chamado “crise” e as células morrem. Este processo natural benéfico remove células com telômeros muito curtos e genomas instáveis ​​e é conhecido por ser uma poderosa barreira contra a formação de câncer. Karlseder e o primeiro autor do estudo, Joe Nassour, pesquisador associado sênior do laboratório de Karlseder, descoberto anteriormente que as células em crise são removidas por um processo chamado autofagia, no qual o corpo se livra das células danificadas.

Neste estudo, a equipe queria saber como os programas de morte celular dependentes de autofagia são ativados durante a crise, quando os telômeros são extremamente curtos. Ao conduzir uma triagem genética usando células da pele humana chamadas fibroblastos, os cientistas descobriram vias de detecção imunológica e de sinalização inflamatória interdependentes – semelhantes àquelas pelas quais o sistema imunológico combate vírus – que são cruciais para a morte celular durante a crise. Especificamente, eles descobriram que as moléculas de RNA que emanam dos telômeros curtos ativam sensores imunológicos chamados ZBP1 e MAVS de uma maneira única na superfície externa das mitocôndrias.

As descobertas demonstram ligações importantes entre telômeros, mitocôndrias e inflamação e destacam como as células podem contornar a crise (evitando assim a destruição) e se tornar cancerosas quando as vias não estão funcionando adequadamente.

“Telômeros, mitocôndrias e inflamação são três características do envelhecimento que são mais frequentemente estudadas isoladamente”, diz Shadel, titular da cadeira Audrey Geisel em ciências biomédicas e diretor do San Diego Nathan Shock Center of Excellence in the Basic Biology of Aging . “Nossas descobertas mostrando que os telômeros estressados ​​enviam uma mensagem de RNA para as mitocôndrias para causar inflamação destacam a necessidade de estudar as interações entre essas características para entender completamente o envelhecimento e talvez intervir para aumentar o tempo de saúde em humanos”.

“A formação do câncer não é um processo simples”, diz Nassour. “É um processo de várias etapas que requer muitas alterações e mudanças em toda a célula. Uma melhor compreensão das vias complexas que ligam os telômeros e as mitocôndrias pode levar ao desenvolvimento de novas terapêuticas contra o câncer no futuro”.

Em seguida, os cientistas planejam examinar ainda mais a base molecular dessas vias e explorar o potencial terapêutico de direcionar essas vias para prevenir ou tratar o câncer.

Outros autores incluem Lucia Gutierrez Aguiar, Adriana Correia, Tobias T. Schmidt, Laura Mainz, Sara Przetocka, Candy Haggblom, Nimesha Tadepalle, April Williams e Maxim N. Shokhirev de Salk, e Semih C. Akincilar e Vinay Tergaonkar do Institute of Biologia Molecular e Celular, Cingapura.

O trabalho foi apoiado pela Organização Europeia de Biologia Molecular (ALTF 213-216 e ALTF 668-2019), Fundação Hewitt, Instituto Nacional do Câncer (K99CA252447 e P30-014194), Fundação Glenn para Pesquisa em Biologia do Envelhecimento, Fundação Nacional da Suíça Science Foundation Early Postdoc Mobility Fellowship (P2ZHP3_195173), National Institute on Aging (AG073084, AG064049 e AG068635), National Institutes of Health (RO1CA227934, RO1CA234047, RO1CA228211, RO1AG077324 e R01AR069876), Samuel Waxman Cancer Research Fundação, o Auen Foundation, American Heart Association (19PABHI34610000) e American Heart Association-Allen Institute (19PABHI34610000).

DOI: 10.1038/s41586-023-05710-8