Técnica de mapeamento de alta resolução revela arquitetura de circuito subjacente do cérebro

Técnica de mapeamento de alta resolução revela arquitetura de circuito subjacente do cérebro

Estudo conjunto Salk-Gladstone para ajudar os cientistas a decodificar os circuitos que orientam a função cerebral

LA JOLLA, CA—O poder do cérebro está em seus trilhões de conexões intercelulares, chamadas sinapses, que juntas formam “redes” neurais complexas. Embora os neurocientistas há muito procurem mapear essas conexões individuais para ver como elas influenciam funções cerebrais específicas, as técnicas tradicionais não tiveram sucesso. Agora, cientistas do Instituto Salk e do Instituto Gladstone, usando uma técnica inovadora de rastreamento cerebral, encontraram uma maneira de desvendar essas redes. Essas descobertas oferecem uma nova visão sobre como regiões específicas do cérebro se conectam umas às outras, ao mesmo tempo em que revelam pistas sobre o que pode acontecer, neurônio por neurônio, quando essas conexões são interrompidas.

Na última edição de Neurônio, equipe liderada por Edward Callaway, professor da Salk e titular da Cátedra Audrey Geisel em Ciências Biomédicas, e Anatol Kreitzer, um investigador de Gladstone, combinou modelos de camundongos com uma sofisticada técnica de rastreamento conhecida como sistema monossináptico do vírus da raiva– para montar mapas de neurônios em todo o cérebro que se conectam com os gânglios da base, uma região do cérebro envolvida no movimento e na tomada de decisões. Desenvolver uma compreensão anatômica detalhada dessa região é importante, pois pode informar a pesquisa sobre distúrbios que podem ser atribuídos à disfunção dos gânglios da base, incluindo ambos Doença de Parkinson e doença de Huntington.

“A abordagem do vírus monossináptico da raiva, pioneira do Dr. Callaway, é engenhosa na precisão requintada que oferece em comparação com os métodos anteriores, que eram mais confusos com uma resolução muito menor”, ​​explicou Kreitzer, que também é professor assistente de neurologia e fisiologia. no University of California, San Francisco, com o qual Gladstone é afiliado. “Neste artigo, levamos a abordagem um passo adiante ao ativar o rastreador geneticamente, o que garante que ele seja ativado apenas em neurônios específicos nos gânglios da base. Este é um grande avanço tecnológico, pois podemos ter certeza de que estamos seguindo apenas as redes que se conectam a determinados tipos de células nos gânglios da base de outras partes do cérebro”.

A imagem do microscópio mostra células nervosas no cérebro do camundongo que foram marcadas com um vírus da raiva modificado. Essas células enviam conexões diretas ao estriado, uma região do cérebro que regula o movimento voluntário. O estriado é interrompido em distúrbios degenerativos, como a doença de Parkinson e a doença de Huntington.

Imagem: Cortesia de Nicholas Wall, Salk Institute for Biological Studies

Em Gladstone, Kreitzer concentra sua pesquisa nos gânglios da base no que se refere ao Parkinson. No ano passado, ele e sua equipe publicaram pesquisas que revelaram pistas sobre a relação entre dois tipos de neurônios encontrados na região - e como eles guiam tanto o movimento quanto a tomada de decisões. Esses dois tipos, chamados de neurônios espinhosos médios de via direta (dMSNs) e neurônios espinhosos médios de via indireta (iMSNs), atuam como forças opostas. Os dMSNs iniciam o movimento, como o pedal do acelerador, e os iMSNs inibem o movimento, como o freio. A pesquisa mais recente do laboratório Kreitzer descobriu ainda que esses dois tipos também estão envolvidos no comportamento, especificamente na tomada de decisões, e que as disfunções nos dMSNs e iMSNs estão associadas a comportamentos viciantes e depressivos, respectivamente. Essas descobertas foram importantes porque forneceram uma ligação entre a degeneração neuronal física observada em distúrbios do movimento, como o Parkinson, e alguns dos aspectos comportamentais da doença. Mas este estudo ainda deixou muitas perguntas sem resposta.

“Por exemplo, embora esse estudo e outros semelhantes tenham revelado o papel dos dMSNs e iMSNs no movimento e no comportamento, sabíamos muito pouco sobre como outras regiões do cérebro influenciavam a função desses dois tipos de neurônios”, disse Nicholas Wall, pós-doutorado do Salk Institute. companheiro e primeiro autor do papel. “O sistema monossináptico do vírus da raiva nos ajuda a resolver essa questão.”

O sistema, originalmente desenvolvido em 2007 e refinado por Wall e Callaway para atingir tipos específicos de células em 2010, usa uma versão modificada do vírus da raiva para “infectar” uma região do cérebro, que por sua vez tem como alvo os neurônios que estão conectados a ela. Quando o sistema foi aplicado em modelos genéticos de camundongos, a equipe pôde ver especificamente como as estruturas sensoriais, motoras e de recompensa no cérebro se conectavam aos MSNs nos gânglios da base. O que eles encontraram foi surpreendente.

“Percebemos que algumas regiões mostraram preferência por transmitir para dMSNs versus iMSNs e vice-versa”, disse Kreitzer. “Por exemplo, os neurônios que residem no córtex motor do cérebro tendem a favorecer os iMSNs, enquanto os neurônios nos sistemas sensorial e límbico preferem os dMSNs. Essa organização em escala fina, que teria sido praticamente impossível de observar usando técnicas tradicionais, nos permite prever os papéis distintos desses dois tipos neuronais”.

“Esses resultados iniciais devem ser tratados como um recurso não apenas para decodificar como essa rede orienta a vasta gama de funções cerebrais muito distintas, mas também como disfunções em diferentes partes dessa rede podem levar a diferentes condições neurológicas”, disse Callaway. “Se pudermos usar o sistema do vírus da raiva para identificar interrupções de rede distintas em tipos distintos de doença, poderemos melhorar significativamente nossa compreensão dos mecanismos moleculares subjacentes a essas doenças e chegar ainda mais perto do desenvolvimento de soluções para eles”.

Esta pesquisa foi apoiada pelo Fundação de caridade de Gatsby e a National Institutes of Health.

Sobre o Salk Institute for Biological Studies:
O Salk Institute for Biological Studies é uma das mais proeminentes instituições de pesquisa básica do mundo, onde professores de renome internacional investigam questões fundamentais das ciências da vida em um ambiente único, colaborativo e criativo. Com foco na descoberta e na orientação de futuras gerações de pesquisadores, os cientistas da Salk fazem contribuições inovadoras para nossa compreensão do câncer, envelhecimento, Alzheimer, diabetes e doenças infecciosas, estudando neurociência, genética, biologia celular e vegetal e disciplinas relacionadas.

As realizações do corpo docente foram reconhecidas com inúmeras honras, incluindo Prêmios Nobel e associações na Academia Nacional de Ciências. Fundado em 1960 pelo pioneiro da vacina contra a poliomielite Jonas Salk, MD, o Instituto é uma organização independente sem fins lucrativos e um marco arquitetônico.

Sobre os Institutos Gladstone:
Gladstone é uma organização de pesquisa biomédica independente e sem fins lucrativos dedicada a acelerar o ritmo da descoberta e inovação científica para prevenir, tratar e curar doenças cardiovasculares, virais e neurológicas. Gladstone é afiliado à Universidade da Califórnia, San Francisco.