Sistema de eliminação de DNA defeituoso causa inflamação

Sistema de eliminação de DNA defeituoso causa inflamação

Cientistas da Salk descrevem o caminho da inflamação nas células do camundongo, desde o estresse mitocondrial até o vazamento de endossomos e a iniciação do sistema imunológico, revelando novos alvos terapêuticos potenciais para reduzir a inflamação no envelhecimento e nas doenças

LA JOLLA — As células do corpo humano contêm mitocôndrias geradoras de energia, cada uma com seu próprio mtDNA — um conjunto único de instruções genéticas totalmente separadas do DNA nuclear da célula que as mitocôndrias usam para criar energia vital. Quando o mtDNA permanece onde pertence (dentro das mitocôndrias), ele mantém a saúde mitocondrial e celular – mas quando vai para onde não pertence, pode iniciar uma resposta imunológica que promove a inflamação.

Agora, os cientistas da Salk e colaboradores da UC San Diego descobriram um novo mecanismo usado para remover o mtDNA que funciona incorretamente de dentro para fora das mitocôndrias. Quando isso acontece, o mtDNA é sinalizado como DNA estranho e ativa uma via celular normalmente usada para promover inflamação para livrar a célula de patógenos, como vírus.

Os resultados, publicados na Nature Cell Biology em 8 de fevereiro de 2024, oferecem muitos novos alvos terapêuticos para interromper a via inflamatória e, portanto, mitigar a inflamação durante o envelhecimento e doenças, como lúpus ou artrite reumatóide.

“Sabíamos que o mtDNA estava escapando das mitocôndrias, mas ainda não estava claro como”, diz o autor sênior e co-correspondente, Professor Gerald Shadel, diretor do Centro de Excelência em Biologia Básica do Envelhecimento San Diego-Nathan Shock e titular da Cátedra Audrey Geisel em Ciências Biomédicas na Salk. “Usando abordagens de imagem e biologia celular, somos capazes de traçar as etapas do caminho para mover o mtDNA para fora das mitocôndrias, que agora podemos tentar atingir com intervenções terapêuticas para evitar a inflamação resultante.”

Uma das maneiras pelas quais nossas células respondem a danos e infecções é por meio do que é conhecido como sistema imunológico inato. Embora a resposta imune inata seja a primeira linha de defesa contra vírus, ela também pode responder a moléculas que o corpo produz que simplesmente se assemelham a patógenos – incluindo o mtDNA mal colocado. Esta resposta pode levar à inflamação crónica e contribuir para doenças humanas e envelhecimento.

Os cientistas têm trabalhado para descobrir como o mtDNA deixa as mitocôndrias e desencadeia a resposta imunitária inata, mas as vias anteriormente caracterizadas não se aplicavam às condições únicas de stress do mtDNA que a equipa de Salk estava a investigar. Então, eles recorreram a técnicas sofisticadas de imagem para reunir pistas sobre onde e quando as coisas estavam dando errado nessas mitocôndrias.

“Tivemos um grande avanço quando vimos que o mtDNA estava dentro de uma misteriosa estrutura de membrana assim que saiu da mitocôndria – depois de montar todas as peças do quebra-cabeça, percebemos que a estrutura era um endossomo”, diz o primeiro autor. Laura Newman, ex-pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Shadel e atual professor assistente na Universidade da Virgínia. “Essa descoberta eventualmente nos levou à conclusão de que o mtDNA estava sendo descartado e, no processo, parte dele estava vazando.”

A equipe descobriu um processo que começa com um mau funcionamento na replicação do mtDNA que faz com que massas de proteínas contendo mtDNA, chamadas nucleóides, se acumulem dentro das mitocôndrias. Percebendo esse mau funcionamento, a célula começa então a remover os nucleóides que interrompem a replicação, transportando-os para endossomas, uma coleção de organelas que classificam e enviam material celular para remoção permanente. O endossomo fica sobrecarregado com esses nucleóides, ocorre um vazamento e o mtDNA fica subitamente solto na célula. A célula sinaliza o mtDNA como DNA estranho - da mesma forma que sinaliza o DNA de um vírus - e inicia a via cGAS-STING com detecção de DNA para causar inflamação.

“Usando nossas ferramentas de imagem de ponta para sondar a dinâmica das mitocôndrias e a liberação de mtDNA, descobrimos um mecanismo de liberação inteiramente novo para o mtDNA”, diz o co-autor Uri Manor, ex-diretor do Waitt Advanced Biophotonics Core em Salk e atual professor assistente. na Universidade da Califórnia em San Diego. “Há tantas perguntas de acompanhamento que mal podemos esperar para perguntar, como como outras interações entre organelas controlam as vias imunológicas inatas, como diferentes tipos de células liberam mtDNA e como podemos direcionar essa nova via para reduzir a inflamação durante doenças e envelhecimento”.

Os investigadores esperam mapear mais desta complicada via de eliminação do mtDNA e de activação imunitária, incluindo quais as circunstâncias biológicas – como a disfunção da replicação do mtDNA e a infecção viral – são necessárias para iniciar a via e quais os efeitos a jusante que podem haver na saúde humana. Eles também veem uma oportunidade para inovação terapêutica utilizando esta via, que representa um novo alvo celular para reduzir a inflamação.

Outros autores incluem Sammy Weiser Novak, Gladys Rojas, Nimesha Tadepalle, Cara Schiavon, Christina Towers, Matthew Donnelly, Sagnika Ghosh, Sienna Rocha e Ricardo Rodriguez-Enriquez de Salk; Danielle Grotjahn e Michaela Medina, do Scripps Research Institute; Marie-Ève ​​Tremblay, da Universidade de Victoria, no Canadá; Joshua Chevez, da Universidade da Califórnia em San Diego; e Ian Lemersal do Instituto La Jolla de Imunologia.

O trabalho foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (R01 AR069876, P30AG068635, 1K99GM141482, 1F32GM137580, T32GM007198, 5R00CA245187 e 5R00CA245187-04S1), um prêmio da Iniciativa Allen-AHA em Saúde Cerebral e Deficiência Cognitiva (19PA). BH134610000H), uma Fundação Nacional de Ciência Prêmio NeuroNex (2014862), Prêmio Chan-Zuckerberg Initiative Imaging Scientist, Fundação LIFE, bolsa de pós-doutorado da Fundação George E. Hewitt para pesquisa médica, bolsa de pós-doutorado da Fundação Paul F. Glenn para pesquisa médica, prêmio acadêmico de pós-doutorado Salk Pioneer Fund, Waitt Fundação, Centro de Imagens Celulares e Moleculares da Escola de Medicina da Universidade de Yale, Cátedra de Pesquisa do Canadá (Nível 2) em Neurobiologia do Envelhecimento e Cognição e Fundo de Líderes da Fundação Canadense para Inovação John R. Evans (concessão 39965).

DOI: 10.1038/s41556-023-01343-1