Revelando Telo-seq: Um avanço na pesquisa de telômeros sobre envelhecimento e câncer

Revelando Telo-seq: Um avanço na pesquisa de telômeros sobre envelhecimento e câncer

Cientistas da Salk lançam um método para determinar o comprimento e a sequência dos telômeros em cromossomos individuais, revelando novos insights sobre sua dinâmica na saúde e na doença

LA JOLLA —Dentro de cada uma de nossas células, longos filamentos de DNA são dobrados em cromossomos e cobertos por estruturas protetoras chamadas telômeros. Mas os telômeros encurtam à medida que envelhecemos, acabando por ficar tão reduzidos que nossos cromossomos ficam expostos e nossas células morrem. No entanto, os detalhes de quando e como esse encurtamento ocorre e se certos cromossomos são mais afetados do que outros não são claros.até agora.

Cientistas do Instituto Salk desenvolveram uma ferramenta inovadora chamada Telo-seq, projetada para revolucionar o estudo dos telômeros no envelhecimento e nas doenças. Em comparação com os métodos existentes, que lutam para sequenciar telómeros inteiros e só conseguem medir o seu comprimento médio em todos os cromossomas, a nova técnica permite aos investigadores determinar a sequência completa e o comprimento preciso dos telómeros em cada cromossoma individual.

Os pesquisadores já estão usando o Telo-seq para revelar novas dinâmicas de telômeros na saúde e nas doenças humanas com resolução sem precedentes. As descobertas, publicadas em Natureza das Comunicações em 18 de junho de 2024, inspirará uma enxurrada de novos estudos e terapêuticas direcionadas aos telômeros para tratar doenças relacionadas à idade.

“Os métodos anteriores para medir o comprimento dos telômeros eram de baixa resolução e bastante imprecisos”, diz o autor sênior do estudo Jan Karlseder, professor, diretor científico e presidente Donald e Darlene Shiley de Pesquisa sobre Envelhecimento em Salk. “Poderíamos levantar hipóteses sobre como os telômeros individuais poderiam desempenhar um papel no envelhecimento e no câncer, mas era simplesmente impossível testar essas hipóteses. Agora podemos. "

Karlseder e colegas colaboraram estreitamente com especialistas da Oxford Nanopore Technologies para combinar aspectos de sua técnica de sequenciamento de longa leitura com novas abordagens de bioquímica e bioinformática. O método resultante começa no final de cada telômero e se sequencia bem na região do subtelômero. Isso permite que os cientistas identifiquem qual cromossomo estão observando e examinem detalhadamente a estrutura e composição de seus telômeros.

Usando esta técnica, os pesquisadores descreveram inúmeras características da biologia dos telômeros que antes não eram acessíveis aos cientistas. Até agora, eles observaram que em amostras humanas individuais, cada braço cromossômico pode ter diferentes comprimentos de telômeros, e esses telômeros podem variar significativamente em suas taxas de encurtamento. Estas dinâmicas variam em diferentes tecidos e tipos de células dentro da mesma pessoa, provavelmente por muitas razões, incluindo a quantidade de stress e inflamação que afecta diferentes partes do corpo. No total, isso sugere que existem potenciais fatores específicos do braço cromossômico que influenciam a dinâmica dos telômeros no envelhecimento e nas doenças.

“O envelhecimento é um processo incrivelmente heterogéneo que afecta todas as pessoas de forma diferente”, diz Karlseder. “Estamos muito interessados ​​em saber se as diferenças no envelhecimento estão relacionadas com diferentes taxas de encurtamento dos telómeros entre pessoas ou cromossomas, e como poderemos ser capazes de abrandar isso para promover um envelhecimento saudável”.

O Telo-seq também pode melhorar nossa compreensão das doenças causadas pelos telômeros. Muitas telomeropatias envolvem células-tronco que esgotam o comprimento dos telômeros e perdem a capacidade de se dividir em células novas e funcionais. Isso pode levar à perda de cabelo, distúrbios imunológicos ou certos tipos de câncer. O Telo-seq permitirá aos cientistas investigar se estas doenças são herdadas dentro de famílias ou associadas a cromossomas individuais, a fim de desenvolver intervenções mais direcionadas.

Embora o encurtamento dos telômeros possa ter efeitos devastadores na vida útil de uma célula, o cenário oposto pode ser igualmente prejudicial. Quando os mecanismos de reparação dos telómeros são sobreativados, as células podem entrar num estado “imortal” e dividir-se indefinidamente, levando ao cancro.

Para reparar um telômero danificado, as células podem usar a enzima telomerase ou outro mecanismo conhecido como alongamento alternativo dos telômeros (ALT). O comprimento e a composição dos telómeros serão diferentes dependendo do mecanismo de manutenção utilizado, mas, até agora, não existia uma forma eficiente de os cientistas ou médicos medirem isto.

“Com o Telo-seq, podemos determinar rapidamente se um câncer é positivo para telomerase ou positivo para ALT”, diz o primeiro autor Tobias Schmidt, pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Karlseder. “Isso é fundamental porque os cânceres ALT-positivos são frequentemente mais agressivos e requerem abordagens de tratamento diferentes dos cânceres positivos para telomerase. Nesse sentido, o Telo-seq poderia ser usado como uma ferramenta de diagnóstico rápida e confiável para identificar tipos de câncer e orientar um tratamento mais personalizado. planos.”

Além de suas muitas aplicações clínicas imediatas, Karlseder e Schmidt dizem que o maior impacto do Telo-seq será o início de uma nova era na pesquisa de telômeros.

“O Telo-seq nos permitirá responder a questões sobre desenvolvimento, envelhecimento, células-tronco e câncer que simplesmente não poderíamos resolver com ferramentas anteriores”, diz Karsleder. “Nem sabemos o que estamos perdendo e acho que as coisas que estamos começando a aprender agora são apenas a ponta do iceberg. É um momento muito emocionante para a ciência dos telômeros.”

Outros autores incluem Candy Haggblom, Jeffrey R. Jones e Fred H. Gage de Salk, Kelly A. Frazer da UC San Diego e Carly Tyer, Preeyesh Rughan, Xiaoguang Dai, Sissel Juul e Scott Hickey da Oxford Nanopore Technologies, Inc. .

Este trabalho foi apoiado pelo Instituto Nacional do Envelhecimento (P30AG068635, AG0773424), pelo Instituto Nacional do Câncer (CA227934, CA234047, P30CA014195), pelo Instituto Nacional de Medicina Geral (GM142173), pelo Helmsley Charitable Trust, pelo Shiley-Marcos Alzheimer's Disease Research Center na UC San Diego (AG062429), a European Molecular Biology Organization (ALTF 668-2019), a JBP Foundation (#2021-2961), o Paul F. Glenn Center for Biology of Aging Research no Salk Institute e um AHA- Prêmio Allen Initiative em Saúde Cerebral e Deficiência Cognitiva concedido em conjunto pela American Heart Association e The Paul G. Allen Frontiers Group (19PABH134610000).

DOI: 10.1038/s41467-024-48917-7