Reparando células nervosas após lesões e em doenças crônicas

Reparando células nervosas após lesões e em doenças crônicas

Pesquisadores da Salk descobrem que a proteína Mitf medeia a função de reparo no sistema nervoso periférico de camundongos, oferecendo um novo alvo terapêutico em potencial

LA JOLLA — Todos os anos, nos Estados Unidos, ocorrem mais de 3 milhões de casos de neuropatia periférica, em que os nervos fora do cérebro e da medula espinhal são danificados e causam dor e perda de sensibilidade nas áreas afetadas. A neuropatia periférica pode ocorrer devido a diabetes, lesões, doenças geneticamente herdadas, infecções e muito mais. Os cientistas da Salk descobriram agora em ratos um mecanismo para reparar nervos danificados durante a neuropatia periférica. Eles descobriram que a proteína Mitf ajuda a ativar a função de reparo das células de Schwann especializadas do sistema nervoso.

Os resultados, publicados na Cell Reports em 28 de novembro de 2023, têm o potencial de inspirar novas terapêuticas que reforçam a função de reparo e curam a neuropatia periférica.

“Queríamos saber quais mecanismos controlam a resposta a danos nos nervos periféricos sob diversas condições – como trauma agudo, distúrbios genéticos ou doenças degenerativas”, diz o autor sênior, Professor Samuel Pfaff. “Descobrimos que as células de Schwann, que são células especiais nos nervos que protegem e sustentam os axônios dos neurônios, entram em seu estado de reparo por causa de uma via mediada pela proteína Mitf.”

O sistema nervoso periférico é composto por todos os nervos que se ramificam do cérebro e da medula espinhal para nos dar sensações por todo o corpo. Existem muitos tipos de células nos nervos periféricos, mas Pfaff e sua equipe se concentram na compreensão dos neurônios, que transmitem informações por todo o sistema nervoso, e das células de Schwann, que protegem os neurônios saudáveis ​​e reparam os danificados.

A capacidade do sistema nervoso periférico de reparar danos é notável, considerando que o sistema nervoso central – composto pelo cérebro e pela medula espinhal – não é capaz de reparar danos. No entanto, os mecanismos que orquestram este feito permanecem pouco compreendidos.

Para desvendar como as células de Schwann se diferenciam para começar a reparar danos nos nervos periféricos, os investigadores analisaram modelos de ratos com doença de Charcot Marie Tooth (CMT), um tipo de neuropatia hereditária.

“Ao entrar neste projeto, pensei que quando você tem um distúrbio genético de degeneração nervosa, as células morrem e a recuperação não é possível”, diz a primeira autora Lydia Daboussi, ex-pesquisadora de pós-doutorado no laboratório de Pfaff e atual professora assistente na UC Los Angeles . “Mas as nossas descobertas mostram que existem programas genéticos ativados pela Mitf que reparam alguns dos danos causados ​​nesses cenários de doenças crónicas, e quando esses programas são desativados, os sintomas da doença pioram”.

Em camundongos com CMT, os pesquisadores notaram que as células de Schwann que completavam os reparos tinham altos níveis de Mitf em seus núcleos – onde são armazenadas as instruções genéticas sobre como ser uma célula de Schwann e como conduzir os reparos.

Após a investigação desta relação entre as células Mitf e Schwann, eles descobriram que Mitf estava no citoplasma das células Schwann até detectar danos neuronais. Os danos então levaram Mitf a se mudar do citoplasma da célula para o núcleo, onde direcionaria a célula de Schwann para fazer reparos.

Para validar a importância do Mitf na criação de células de Schwann reparadoras, os pesquisadores removeram completamente o Mitf. Nos casos de trauma e CMT, o reparo do nervo foi interrompido na ausência de Mitf – demonstrando que o Mitf é necessário para o reparo e regeneração dos nervos periféricos.

Segundo Daboussi, o Mitf atua como um extintor de incêndio. Sempre lá, sentado na cela de Schwann, despercebido até que ocorra algum dano. E quando esse dano ocorre, Mitf está pronto para funcionar e imediatamente ativa as funções de reparo da célula.

O mais surpreendente, observou Pfaff, foi que Mitf estava orquestrando esses reparos durante uma doença crônica como a CMT.

“Aproveitar os programas de reparo de células de Schwann tem um grande potencial no tratamento de doenças crônicas”, diz Pfaff, também presidente da Benjamin H. Lewis na Salk. “É possível que, com uma terapêutica direcionada, possamos estimular mais células de Schwann a reparar danos nos nervos periféricos e concluir esses reparos em casos crônicos. Além disso, agora que temos uma melhor compreensão dos mecanismos de reparação, podemos ver se é possível iniciar reparações também no tronco cerebral e na medula espinal.”

No futuro, os investigadores querem analisar mais especificamente a neuropatia da diabetes – a condição de neuropatia periférica mais comum. Eles também esperam explorar terapêuticas que reforcem esta via de reparação para criar mais células de Schwann programadas para reparar danos, independentemente de a fonte ser trauma, genética ou desenvolvimento ao longo do tempo.

Outros autores incluem Giancarlo Costaguta, Miriam Gullo, Nicole Jasinski, Veronica Pessino, Brendan O'Leary, Karen Lettieri e Shawn Driscoll de Salk.

O trabalho foi apoiado pelo Sol Goldman Charitable Trust, Howard Hughes Medical Institute, National Institutes of Health (concede NCI CCSG: P30 014195, NCI CCSG: P30 014195, S10 OD023427, S10 OD026929, 1 RO1 NS123160-01), George E. Hewitt Fellowship, Salk Women & Science Fellowship e Jonas Salk Fellowship.

DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.113282