Controle seu entusiasmo imunológico

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Cientistas da Salk descobrem como prevenir ataques imunológicos indesejáveis ​​a vírus terapêuticos

LA JOLLA—Normalmente, quando pensamos em vírus, do resfriado comum ao HIV, queremos aumentar a imunidade das pessoas para combatê-los. Mas para os cientistas que desenvolvem vírus terapêuticos (para, por exemplo, atingir células cancerígenas ou corrigir deficiências genéticas), uma questão mais importante é: como mantemos as respostas imunes naturais das pessoas sob controle? Nesses casos, uma resposta imune exagerada na verdade prejudica a terapia.

Pesquisadores do Instituto Salk descobriram que a inibição de uma proteína chamada fosfolipídio scramblase 1 (PLSCR1) controla a resposta antiviral da célula infectada e fornece proteção a longo prazo contra ataques imunológicos e inflamação excessiva. Os resultados, descritos na edição de 19 de janeiro de 2017 da Neurônio, são promissores tanto para tratamentos administrados por vírus quanto para condições inflamatórias, como infecções; distúrbios auto-imunes como lúpus; ou doenças neurodegenerativas como a doença de Alzheimer.

“Normalmente, o sistema imunológico reconhecerá rapidamente e agirá sobre ameaças potenciais, como células infectadas por vírus”, diz Axel Nimmerjahn, professor assistente no Salk's Centro Avançado de Biofotônica Waitt e autor sênior do novo artigo. “Mas, ao direcionar o PLSCR1, protegemos efetivamente as células infectadas do ataque imunológico e aumentamos a expressão gênica de um vírus modificado de alguns dias ou semanas para pelo menos seis meses, criando o potencial para terapias muito mais duradouras”.

Como os vírus desenvolveram métodos tão eficazes para encontrar seu alvo e utilizar o próprio maquinário molecular das células hospedeiras, os cientistas estão modificando os vírus em veículos terapêuticos duradouros que podem fornecer drogas a células ou tecidos específicos ou atingir seletivamente e destruir tumores. Mas, como nosso sistema imunológico não discrimina entre vírus destrutivos e terapêuticos, os pesquisadores devem criar maneiras de impedir que o sistema imunológico destrua as versões úteis.

Para entender melhor a resposta imune do cérebro, a equipe de Salk injetou um adenovírus modificado (geralmente usado para administrar terapia genética) no cérebro de camundongos e monitorou a sinalização e a produção de proteínas das células infectadas e imunes em resposta à infecção. As células infectadas emitem uma variedade de pedidos de socorro, incluindo um sinalizador molecular chamado fosfatidilserina que convoca a microglia, células imunológicas especializadas no cérebro. A microglia avalia a situação e então decide se deixa as células infectadas em paz ou as destrói. Deixar as células em perigo sozinhas corre o risco de causar danos colaterais a outras células, enquanto destruí-las elimina células cerebrais potencialmente críticas, muitas das quais não se regeneram. Para entender melhor o cálculo dessa decisão, a equipe de Salk manipulou os níveis de várias proteínas envolvidas na comunicação intra e extracelular da célula, incluindo a PLSCR1.

Surpreendentemente, a redução do PLSCR1 causou uma grande variedade de alterações relacionadas ao sistema imunológico. Além de manter a micróglia sob controle, menos PLSCR1 resultou na redução da produção de moléculas inflamatórias chamadas citocinas, cujo papel típico é recrutar mais células imunes para o combate. “Quando vimos o quanto a inibição do PLSCR1 reduzia a resposta inflamatória, imediatamente nos perguntamos se esse mecanismo poderia ser aplicado de forma mais ampla, não apenas à infecção viral do cérebro, mas a outros tipos de infecções ou mesmo doenças autoimunes”, diz Yusuf Tufail, um ex-colega de pós-doutorado Salk e primeiro autor do artigo.

Os efeitos protetores da inibição do PLSCR1 duraram para todos os momentos investigados (até seis meses); nenhuma das outras proteínas manipuladas teve um resultado tão pronunciado. Como o PLSCR1 está presente em todo o corpo, não apenas no cérebro, os pesquisadores planejam investigar o papel do PLSCR1 em outras condições inflamatórias.

“Dada a complexidade da resposta imune e quantos genes são regulados para cima ou para baixo em resposta à infecção, foi incrível encontrar uma única proteína que controla tantos caminhos”, diz Nimmerjahn. “Imagine um inibidor de pequena molécula que um paciente pode tomar para conter a inflamação excessiva. Isso pode ter um efeito extremamente benéfico em muitos resultados de doenças”.

Outros autores incluídos: Daniela Cook, Lawrence Fourgeaud, Colin J. Powers, Katharina Merten, Charles L. Clark, Elizabeth Hoffman, Alexander Ngo, Kohei J. Sekiguchi, Clodagh C. O'Shea e Greg Lemke de Salk.

O trabalho foi financiado por doações do National Institutes of Health; O Rita Allen, Whitehall, Pesquisa do cérebro, Espere, Hearst, e fundações da família Richard Allan Barry; o Leona M. e Harry B. Helmsley Charitable Trust; O Nomis, HN e Frances C. Berger, Fritz B. Burns e fundações HKT; Frederik Paulsen e Françoise Gilot-Salk; o Instituto Nacional do Câncer; o William Scandling Trust; o Fundação Price Family; a Marshall Legacy Foundation; a Fundação de Pesquisa em Ciências da Vida e prêmio acadêmico de pós-doutorado da Pioneer Fund; e um Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) e prêmio de pós-doutorado da Fundação Catharina.