Quando os neurônios estão fora de forma, os antidepressivos podem não funcionar

Quando os neurônios estão fora de forma, os antidepressivos podem não funcionar

O crescimento alterado dos neurônios e a expressão gênica podem estar relacionados ao motivo pelo qual alguns indivíduos deprimidos não respondem aos ISRSs

LA JOLLA—Os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (SSRIs) são os medicamentos mais comumente prescritos para transtorno depressivo maior (MDD), mas os cientistas ainda não entendem por que o tratamento não funciona em quase trinta por cento dos pacientes com MDD. Agora, os pesquisadores do Instituto Salk descobriram diferenças nos padrões de crescimento de neurônios de pacientes resistentes a SSRI. A obra, publicada em Psiquiatria Molecular em 22 de março de 2019, tem implicações para a depressão, bem como outras condições psiquiátricas, como transtorno bipolar e esquizofrenia, que provavelmente também envolvem anormalidades do sistema de serotonina no cérebro.

“A cada novo estudo, nos aproximamos de uma compreensão mais completa do complexo circuito neural subjacente às doenças neuropsiquiátricas, incluindo a depressão maior”, diz Salk Professor medidor enferrujado, autor sênior do estudo, presidente do Instituto e presidente de Vi e John Adler para pesquisa sobre doenças neurodegenerativas relacionadas à idade. “Este artigo, juntamente com outro que publicamos recentemente, não apenas fornece informações sobre esse tratamento comum, mas também sugere que outras drogas, como os antagonistas serotoninérgicos, podem ser opções adicionais para alguns pacientes”.

A causa da depressão ainda é desconhecida, mas os cientistas acreditam que a doença está parcialmente ligada ao circuito serotoninérgico no cérebro. Isso ocorre principalmente porque os ISRSs, que aumentam os níveis do neurotransmissor serotonina nas conexões dos neurônios, ajudam a aliviar os sintomas de muitas pessoas diagnosticadas com depressão. No entanto, o mecanismo pelo qual algumas pessoas respondem aos ISRSs, enquanto outras não, permanece um mistério. Desvendar o quebra-cabeça da resistência aos SSRI tem sido desafiador porque requer o estudo dos 300,000 neurônios que usam o neurotransmissor serotonina para comunicação dentro de um cérebro de 100 bilhões de neurônios no total. Uma maneira pela qual os cientistas recentemente superaram esse obstáculo é gerar esses neurônios serotoninérgicos no laboratório.

As equipes trabalho anterior em Psiquiatria Molecular mostraram que os não respondedores de SSRI tinham receptores aumentados para serotonina, o que tornava os neurônios hiperativos em resposta à serotonina. O artigo atual queria examinar os não-respondedores de SSRI de um ângulo diferente.

“Queríamos saber se a bioquímica da serotonina, a expressão gênica e os circuitos foram alterados em não respondedores de SSRI em comparação com respondedores usando neurônios serotoninérgicos derivados de pacientes com MDD”, diz Krishna Vadodaria, cientista da equipe do Salk e primeiro autor do novo artigo. “O uso de neurônios derivados de pacientes reais com MDD fornece uma nova representação de como os respondedores SSRI se comparam aos não respondedores”.

A partir de um estudo clínico em larga escala de 800 pacientes com MDD, os pesquisadores selecionaram os casos mais extremos de resposta SSRI - pacientes que melhoraram drasticamente ao tomar SSRIs e pacientes que não observaram nenhum efeito. A equipe coletou amostras de pele desses pacientes e reprogramou as células em células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) para criar neurônios serotoninérgicos que eles poderiam estudar.

Os cientistas examinaram alvos de serotonina em neurônios serotoninérgicos de pacientes, incluindo a enzima que produz a serotonina, a proteína que a transporta e a enzima que a decompõe, mas não encontraram diferenças nas interações bioquímicas entre os grupos. Em vez disso, os pesquisadores observaram uma diferença em como os neurônios responderam com base em sua forma.

Neurônios de não respondedores de SSRI tinham projeções de neurônios mais longas do que os respondedores. A análise genética revelou que os não-respondedores de SSRI também tinham baixos níveis de genes-chave (protocaderinas PCDHA6 e PCDHA8) envolvidos na formação de circuitos neuronais. Quando esses genes se tornaram não-funcionais em neurônios serotoninérgicos (imitando os níveis baixos de genes observados anteriormente), os neurônios desenvolveram as mesmas projeções inusitadamente longas nos não-respondedores de SSRI. Essas características anormais podem levar a muita comunicação neuronal em algumas áreas do cérebro e insuficiente em outras partes, alterando a comunicação dentro do circuito serotonérgico e explicando por que os SSRIs nem sempre funcionam para tratar o MDD.

“Esses resultados contribuem para uma nova maneira de examinar, entender e abordar a depressão”, diz Gage.

O próximo passo é examinar os genes da protocaderina para entender melhor a genética dos não respondedores aos ISRS.

Outros autores incluídos: Apua Paquola, Kelly J. Heard, Callie Fredlender, Yalin Deng, James Elkins, Komal Dani, Amy T. Le e Maria C. Marchetto de Salk; Yuan Ji da Universidade de Utah; e Michelle Skime, Timothy Nelson, Daniel Hall-Flavin e Richard Weinshilboum da Clínica Mayo

Este trabalho foi financiado pela Fundação Robert e Mary Jane Engman, Lynn e Edward Streim, um programa de concessão da Takeda-Sanford Consortium Innovation Alliance (Takeda Pharmaceutical Company), a Swiss National Science Foundation (SNSF), o Minnesota Partnership Award for Biotechnology and Medical Genomics, Mayo Clinic Center for Regenerative Medicine, NIH-Mayo Clinic KL2 Mentored Career Development Award (NCAT UL1TR000135), Gerstner Family Mayo Career Development Award in Individualized Medicine e National Institutes of Health (GM61388 PGRN e RO1 GM28157).

DOI: 10.1038/s41380-019-0377-5