Proteínas de vida longa nas mitocôndrias do cérebro estabilizam complexos proteicos

28 de outubro de 2021

Proteínas de vida longa nas mitocôndrias do cérebro estabilizam complexos proteicos

A pesquisa de Salk tem implicações para a compreensão de como células como neurônios, que não se dividem, funcionam durante toda a vida

28 de outubro de 2021

LA JOLLA—As mitocôndrias são conhecidas como as usinas de força da célula, gerando a energia necessária para abastecer as funções que nossas células realizam. Agora, cientistas do Instituto Salk e da Universidade da Califórnia em San Diego (UCSD) examinaram mais de perto como as mitocôndrias são mantidas em células que não se dividem, como os neurônios, com o objetivo final de desenvolver uma melhor compreensão de como prevenir ou tratar doenças relacionadas com a idade. Os pesquisadores descobriram que muitas das proteínas nas mitocôndrias duram muito mais do que o esperado e que essa estabilidade provavelmente as protege de danos. As descobertas foram publicadas em 28 de outubro de 2021, em Célula de Desenvolvimento.

“Existe um interesse de longa data na questão de como certas células em vários tecidos são mantidas ao longo de toda a vida”, diz martin hetzer, autor sênior do artigo e vice-presidente sênior e diretor científico da Salk. “Uma coisa que gostaríamos de entender é como é possível que os sistemas biológicos, compostos de muitos constituintes dinâmicos como proteínas e biomoléculas, possam permanecer estáveis ​​por um século inteiro em pessoas que vivem tanto tempo”.

O laboratório Hetzer usa abordagens genéticas e imagens avançadas para estudar como os tecidos são mantidos e reparados durante toda a vida. Em um estudo prévio, publicado em 2012, seu grupo analisou proteínas de superfície específicas no núcleo de células cerebrais de roedores. Eles descobriram que algumas dessas proteínas têm uma vida útil notavelmente longa e, em alguns casos, são tão antigas quanto os próprios animais.

Com base neste trabalho anterior, a equipe de Hetzer em Salk e colegas da UCSD colaboraram para examinar mais de perto as mitocôndrias nas células cerebrais de camundongos. Eles escolheram as mitocôndrias porque - como o núcleo - é importante que essas organelas (estruturas celulares) permaneçam estáveis ​​para manter a função celular adequada. Além disso, como o núcleo, as mitocôndrias contêm material genético. Hetzer diz que a construção de uma estrutura estável em torno das mitocôndrias para proteger seu DNA faz sentido.

Dentro da mitocôndria, os pesquisadores decidiram se concentrar em proteínas que fazem parte da cadeia de transporte de elétrons, que é vital para a função primária da mitocôndria – geração de energia. Os pesquisadores rotularam as proteínas com isótopos estáveis, mas incomuns, que se degradam com o tempo. A técnica é semelhante à datação por carbono, usada por arqueólogos para determinar a idade de materiais de organismos que já viveram.

“Ficamos surpresos ao descobrir que algumas proteínas mitocondriais permaneceram muito estáveis ​​e se transformaram muito mais lentamente do que a maioria das proteínas”, diz o primeiro autor Shefali Krishna, cientista da equipe do laboratório Hetzer.

Para saber mais sobre por que essas proteínas mitocondriais de vida longa persistem por tanto tempo, eles analisaram o que aconteceria se esgotassem o mRNA das proteínas, que contém as instruções para produzir mais proteínas. Krishna explica que a equipe descobriu que, mesmo com a retirada do mRNA, essas proteínas permaneciam muito tempo nas células e conseguiam manter a função mitocondrial. Isso contrastava com a remoção de mRNA para proteínas de vida curta, em que as proteínas se esgotavam rapidamente.

“A síntese de novas proteínas consome muita energia, portanto, ter proteínas de vida longa faz sentido do ponto de vista da conservação de energia”, diz Hetzer. “Além disso, sempre que você precisa substituir algo, você corre o risco de cometer um erro, então manter as proteínas pode fornecer alguma proteção contra isso.”

“Gosto de usar a analogia de um carro; tem alguns componentes que precisam ser trocados com frequência, como óleo e pneus, e outros que duram muito, como o motor”, diz Krishna. “Na verdade, quanto tempo dura o motor geralmente determina quanto tempo o carro vai durar, e queremos manter os motores da célula o maior tempo possível.”

“O trabalho fornece outro exemplo poderoso de como o tempo de vida de diferentes componentes e organelas celulares pode ser estudado por meio da aplicação de novas tecnologias de imagem de alta resolução”, diz o coautor Mark Ellisman, professor da UCSD.

A equipe planeja continuar estudando essas proteínas de vida longa nas mitocôndrias para esclarecer melhor o papel das mitocôndrias nas doenças do envelhecimento.

Outros autores incluíram Rafael Arrojo e Drigo e Juliana S. Capitanio de Salk e Ranjan Ramachandra de UCSD.

Este trabalho é financiado pelo Prêmio de Pesquisa Transformativa do National Institutes of Health (NIH) R01 NS096786, Keck Foundation, NOMIS Foundation, NGS Core Facility, Razavi Newman Integrative Genomics, Bioinformatics Core Facility do Salk Institute (NIH-NCI CCSG : P30 014195), Chapman Foundation, Helmsley Charitable Trust, Flow Cytometry Core Facility do Salk Institute (NIH-NCI CCSG: P30 014195), Mass Spectrometry Core do Salk Institute (NIH-NCI CCSG: P30 014195), o Helmsley Center for Genomic Medicine e Salk Women & Science. Este trabalho também é financiado pelos subsídios do NIH R24GM137200 e U24NS120055 e pela concessão da National Science Foundation NSF2014862-UTA20-000890.

DOI: 10.1016/j.devcel.2021.10.008