Produção de energia prejudicada pode explicar por que o cérebro é suscetível a doenças relacionadas à idade

Produção de energia prejudicada pode explicar por que o cérebro é suscetível a doenças relacionadas à idade

Ao estudar os neurônios gerados diretamente das células da pele, os pesquisadores da Salk mostraram o impacto das mitocôndrias envelhecidas nas células cerebrais

LA JOLLA — A produção defeituosa de energia em neurônios antigos pode explicar por que nossos cérebros são tão propensos a doenças relacionadas à idade. Os pesquisadores do Salk usaram um novo método para descobrir que as células de indivíduos mais velhos tinham mitocôndrias prejudicadas – as usinas de energia das células – e produção de energia reduzida. Uma melhor compreensão dos efeitos do envelhecimento nas mitocôndrias pode revelar mais sobre a ligação entre a disfunção mitocondrial e doenças cerebrais relacionadas à idade, como Alzheimer e Parkinson. A obra surgiu em Cell Reports em maio 29, 2018.

“A maioria dos outros métodos usa tensões químicas nas células para simular o envelhecimento”, diz o autor sênior medidor enferrujado, professor do Laboratório de Genética de Salk e da cadeira Vi e John Adler para pesquisa sobre doenças neurodegenerativas relacionadas à idade. “Nosso sistema tem a vantagem de mostrar o que acontece com as mitocôndrias que envelhecem naturalmente, dentro do corpo humano.”

As mitocôndrias, pequenas estruturas encontradas dentro das células, são responsáveis ​​por converter nossa comida em energia química que nossas células podem usar. Defeitos nos genes mitocondriais podem causar doenças, mas os pesquisadores também sabem que as mitocôndrias se tornam menos eficientes com o envelhecimento e podem causar distúrbios relacionados à idade.

Anteriormente, o laboratório Gage desenvolveu um método para converter diretamente as células da pele em neurônios (chamados neurônios induzidos, ou iNs). A maioria dos métodos para criar neurônios a partir de células de pacientes depende de uma etapa intermediária de células-tronco (criando as chamadas células-tronco pluripotentes induzidas), que redefine os marcadores celulares do envelhecimento. Mas os iNs do laboratório Gage retiveram sinais de envelhecimento, incluindo alterações na atividade genética e nos núcleos das células, informou a equipe em 2015.

No novo trabalho, os pesquisadores perguntaram se as mitocôndrias nas células também retinham marcas de envelhecimento durante o processo de conversão iN. Usando células da pele coletadas de humanos com idades entre 0 e 89 anos, a equipe criou iNs de cada doador e, em seguida, usou uma variedade de métodos para estudar as mitocôndrias de cada conjunto de células.

As mitocôndrias nas células da pele isoladas de cada pessoa mostraram poucas alterações relacionadas à idade. No entanto, uma vez que as células foram convertidas diretamente em neurônios, as mitocôndrias de doadores mais velhos foram significativamente diferentes. Os genes mitocondriais relacionados à geração de energia foram desligados e as mitocôndrias ficaram menos densas, mais fragmentadas e geraram menos energia.

“Praticamente todas as áreas que examinamos – funcionais, genéticas e morfológicas – tinham defeitos”, diz Jerome Mertens, cientista da Salk e co-autor correspondente do novo artigo.

Os pesquisadores levantaram a hipótese de que a razão pela qual as mitocôndrias dos iNs foram mais afetadas pelo envelhecimento do que as mitocôndrias das células da pele foi que os neurônios dependem mais fortemente das mitocôndrias para suas necessidades energéticas. “Se você tem um carro velho com um motor ruim que fica parado na garagem todos os dias, não importa”, diz Mertens. “Mas se você está viajando com aquele carro, o motor se torna um grande problema.”

A descoberta mostra como o envelhecimento pode afetar os órgãos de maneira diferente em todo o corpo.

A seguir, os pesquisadores querem começar a aplicar seu método para estudar doenças relacionadas à idade, incluindo Alzheimer e Parkinson. No passado, defeitos mitocondriais foram implicados nessas doenças. Ao coletar células da pele de pacientes e criar iNs, a equipe pode observar como as mitocôndrias neuronais de pacientes com essas doenças são diferentes das mitocôndrias neuronais de indivíduos mais velhos não afetados.

“Não há outro in vitro modelo neuronal humano para estudar o envelhecimento”, diz Yongsung Kim, pesquisador associado e primeiro autor do artigo. “Portanto, a grande conclusão do nosso artigo é que desenvolvemos uma ferramenta que nos permite estudar o envelhecimento neurológico e as doenças relacionadas à idade”.

Outros pesquisadores no estudo foram Xinde Zheng, Zoya Ansari, Mark Bunnell, Joseph Herdy, Larissa Traxler, Hyungjun Lee, Apua Paquola, Chrysanthi Blithikioti, Manching Ku, Andres Paucar, Baptiste Jaeger, Son Pham, Leah Boyer, Benjamin Campbell e Tony Hunter do Instituto Salk; Johannes Schlachetzki e Jürgen Winkler da Friedrich-Alexander University Erlangen-Nurnberg; Frank Edenhofer da Leopold-Franzens-University Innsbruck; e Christopher Glass, da Universidade da Califórnia em San Diego.

O trabalho e os pesquisadores envolvidos foram apoiados por doações da Paul G. Allen Family Foundation, National Institute on Aging, Austrian Science Fund, Shiley-Marcos Alzheimer's Disease Research Center, JPB Foundation, Glenn Foundation Center for Aging Research , a Federação Americana para Pesquisa do Envelhecimento, Leona M. e Harry B. Helmsley Charitable Trust, Annette Merle-Smith e a Fundação Mathers, o Instituto de Medicina Regenerativa da Califórnia, a Fundação de Caridade G. Harold e Leila Y. Mathers, um NARSAD Young Investigator Grant da Brain & Behavior Research Foundation e do National Cancer Institute.