Primeiras células imunológicas criadas para tratar o diabetes tipo 1

Primeiras células imunológicas criadas para tratar o diabetes tipo 1

Pesquisadores da Salk desenvolvem células humanas transplantáveis ​​que produzem insulina, controlando o açúcar no sangue sem imunossupressores em modelos de camundongos

LA JOLLA - Os cientistas do Salk Institute fizeram um grande avanço na busca de um tratamento seguro e eficaz para diabetes tipo 1, uma doença que afeta cerca de 1.6 milhão de americanos com um custo de US$ 14.4 bilhões anualmente.

Usando a tecnologia de células-tronco, os pesquisadores do Salk geraram os primeiros aglomerados de células pancreáticas produtoras de insulina humana capazes de escapar do sistema imunológico, conforme detalhado na revista. Natureza em 19 de agosto de 2020. Esses aglomerados de células “imunes blindadas” controlavam a glicose no sangue sem drogas imunossupressoras em camundongos, uma vez transplantados no corpo.

“A maioria dos diabéticos tipo 1 são crianças e adolescentes”, diz Salk Professor Ronald Evans, autor sênior e titular da cadeira March of Dimes em biologia molecular e do desenvolvimento. “Esta é uma doença historicamente difícil de controlar com medicamentos. Esperamos que a medicina regenerativa em combinação com a proteção imunológica possa fazer uma diferença real no campo, substituindo células danificadas por aglomerados de células semelhantes a ilhotas humanas geradas em laboratório que produzem quantidades normais de insulina sob demanda”.

O diabetes tipo 1 é uma condição vitalícia difícil de gerenciar, mesmo com dispositivos automatizados que fornecem insulina para regular o açúcar no sangue. Transplantes de ilhotas beta pancreáticas – aglomerados de células que produzem insulina e outros hormônios – de tecido de doadores podem fornecer uma cura, mas exigem que os pacientes tomem medicamentos imunossupressores por toda a vida, que apresentam sérios riscos. Durante décadas, os pesquisadores buscaram uma maneira melhor de repor as células pancreáticas perdidas. Agora, o transplante sem dispositivos de células produtoras de insulina como essas nos aproxima um passo da cura da doença, de acordo com o laboratório.

Em um artigo do estudo prévio, o laboratório de Evans superou um impedimento no campo, em que células semelhantes a beta derivadas de células-tronco produziam insulina, mas não eram funcionais. As células não liberaram insulina em resposta à glicose, pois estavam simplesmente com pouca energia, de acordo com Evans. Sua equipe descobriu um interruptor genético chamado ERR-gama que, quando invertido, “turbina” as células.

“Quando adicionamos ERR-gama, as células têm a energia de que precisam para fazer seu trabalho”, diz Michael Downes, cientista sênior da Salk e coautor de ambos os estudos. “Essas células são saudáveis ​​e robustas e podem fornecer insulina quando detectam altos níveis de glicose”.

Uma parte crítica do novo estudo foi desenvolver uma maneira de cultivar células do tipo beta em um ambiente tridimensional que se aproxima do pâncreas humano. Isso deu às células uma propriedade semelhante a uma ilhota. É importante ressaltar que a equipe descobriu que uma proteína chamada WNT4 era capaz de ativar o interruptor de maturação controlado por ERR-gamma. Essa combinação de etapas gerou aglomerados de células funcionais que imitam as ilhotas humanas: os chamados organoides semelhantes a ilhotas humanas (HILOs).

Em seguida, a equipe abordou a complexa questão da rejeição imunológica. Transplantes de tecido normal requerem terapias imunossupressoras vitalícias para proteger o tecido de ser atacado pelo sistema imunológico; no entanto, essas terapias também aumentam o risco de infecções. Inspirados pelos sucessos dos medicamentos imunoterápicos para o câncer, a equipe inicialmente mostrou que a proteína PD-L1 protegia as células transplantadas. “Ao expressar PD-L1, que atua como um bloqueador imunológico, os organoides transplantados são capazes de se esconder do sistema imunológico”, diz o primeiro autor Eiji Yoshihara, ex-cientista da equipe do laboratório.

Yoshihara então desenvolveu um método para induzir PD-L1 em ​​HILOs com pulsos curtos da proteína interferon gama. Quando transplantados para camundongos diabéticos, esses HILOs imunoevasivos forneceram controle sustentado da glicose no sangue em camundongos diabéticos com sistemas imunológicos saudáveis.

“Este é o primeiro estudo a mostrar que você pode proteger os HILOs do sistema imunológico sem manipulação genética”, explica Downes. “Se formos capazes de desenvolver isso como uma terapia, os pacientes não precisarão tomar drogas imunossupressoras.”

Mais pesquisas precisam ser feitas antes que este sistema possa ser avançado para ensaios clínicos. Os organoides transplantados precisam ser testados em camundongos por períodos mais longos para confirmar que seus efeitos são duradouros. Mais trabalho precisa ser feito para garantir que eles sejam seguros para uso em humanos também. “Agora temos um produto que pode ser usado em pacientes sem a necessidade de qualquer tipo de dispositivo”, conclui Evans.

Outros pesquisadores no papel foram Carolyn O'Connor, Emanuel Gasser, Zong Wei, Tae Gyu Oh, Tiffany W. Tseng, Dan Wang, Fritz Cayabyab, Yang Dai, Ruth T. Yu e Annette R. Atkins de Salk e Christopher Liddle do Westmead Institute for Medical Research e da Sydney Medical School, na Austrália.

Este trabalho foi apoiado por doações do California Institute of Regenerative Medicine grant DISC2-11175, National Institutes of Health grant 1RO1DK120480-01, Leona M. e Harry B. Helmsley Charitable Trust, para Evans. Liddle e Downes foram financiados por doações do National Health and Medical Research Council of Australia Project. Yoshihara foi apoiado por uma doação da DRC P&F. Obrigado também a Steven e Lisa Altman por apoiar o laboratório.

DOI: 10.1038 / s41586-020-2631-z

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