Pesquisa em levedura leva a descoberta fortuita
sobre um distúrbio do sistema nervoso central

Pesquisa em leveduras leva a descobertas fortuitas sobre um distúrbio do sistema nervoso central

Pesquisadores do Instituto Salk descobrem como defeitos em um importante mecanismo de controle de qualidade nas células contribuem para doenças neurodegenerativas raras

LA JOLLA—Estudar os aspectos fundamentais da biologia às vezes pode levar a descobertas inesperadas que se relacionam diretamente com doenças humanas. Em um dos exemplos mais recentes de acaso científico, pesquisadores do Salk Institute descobriram que um importante mecanismo de controle de qualidade no fermento de padeiro está intimamente ligado à leucodistrofia hipomielinizante, uma doença debilitante encontrada em crianças.

As descobertas, relatadas em 7 de setembro de 2018, na revista eLife, poderia indicar uma abordagem terapêutica para esta doença rara, bem como para a esclerose múltipla e outras doenças neurodegenerativas.

“É uma coincidência total termos feito essa descoberta”, diz o professor da Salk American Cancer Society Tony Caçador, autor sênior do artigo. “Não teríamos imaginado que essa proteína de levedura desempenharia um papel na doença humana dessa maneira.”

Diante de danos genéticos – de câncer ou outras doenças – as células mobilizam processos moleculares que atuam como equipes de reparo. Na última década, um dos focos do laboratório de Hunter tem sido o estudo de certas proteínas que regulam esses procedimentos de reparo por meio de um processo chamado sumoilação. A adição de SUMO às proteínas, ou sumoilação, atua como um mecanismo de controle de qualidade para sinalizar a uma célula que a proteína deve ser eliminada.

No estudo atual, Salk Research Associate Zheng Wang, primeiro autor do artigo, montou um teste de triagem genética em levedura para determinar quais proteínas dependiam da sumoilação para funcionar adequadamente. Ele identificou várias subunidades de um complexo proteico chamado RNA polimerase III – que desempenha um papel importante na cópia do DNA em RNA – entre os afetados. A equipe descobriu que, quando Pol III sofre mutação, as células param de crescer, porque o mutante Pol III não consegue produzir RNAs de transferência suficientes (pequenos RNAs necessários para as células sintetizarem proteínas). No entanto, esse defeito pode ser resgatado reduzindo a sumoilação nas células de levedura.

Ao mesmo tempo em que a pesquisa com a Pol III acontecia no laboratório de Hunter, outros grupos que estudavam a leucodistrofia hipomielinizante - uma doença neurodegenerativa caracterizada pela perda do isolamento protetor em torno das células nervosas (mielina) - descobriram que a condição era causada por mutações na Pol III . Embora a Pol III fosse conhecida por ser importante para a regulação do crescimento celular, esta foi a primeira vez que uma doença específica foi relacionada a defeitos na Pol III.

Devido à perda do isolamento de mielina ao redor dos nervos, as pessoas com leucodistrofia hipomielinizante apresentam atraso no desenvolvimento, deficiência intelectual e comprometimento do movimento. Atualmente não há terapia disponível. No entanto, as novas descobertas do laboratório Hunter sugerem que uma maneira de limitar os efeitos dessas mutações pode ser inibir parcialmente a sumoilação, o que, por sua vez, bloquearia os efeitos da Pol III mutante.

A pesquisa ainda tem um longo caminho a percorrer: a sumoilação também é importante para muitas outras funções, portanto, inibi-la em todas as células não seria uma abordagem útil. Além disso, embora as novas descobertas expliquem parcialmente a perda de mielina devido à mutação genética, os pesquisadores ainda não sabem por que essas mutações Pol III afetam os oligodendrócitos – as células que revestem os axônios nervosos com mielina – em particular.

O laboratório de Hunter agora está trabalhando em colaboração estudando modelos de camundongos que sofreram mutação Pol III para investigar o efeito dessas mutações no desenvolvimento embrionário. Seu grupo também planeja estudar mutações Pol III semelhantes em células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs), bem como em outros tipos de células, incluindo células cancerígenas, para tentar obter mais informações sobre os mecanismos subjacentes aos defeitos de Pol III.

Outros pesquisadores no papel foram Catherine Wu e Aaron Aslanian de Salk, e John R. Yates III do The Scripps Research Institute.

Este trabalho foi financiado pelos National Institutes of Health concede 8P41GM103533-17, CA080100, 5P41RR011823-17 e CA082683.