O efeito Cachinhos Dourados na pesquisa do envelhecimento

O efeito Cachinhos Dourados na pesquisa do envelhecimento

Cientistas da Salk descobrem que, para que as células-tronco sejam saudáveis, o comprimento dos telômeros deve ser o correto

LA JOLLA—Desde que os pesquisadores relacionaram o encurtamento dos telômeros – as estruturas protetoras nas extremidades dos cromossomos – ao envelhecimento e às doenças, começou a corrida para entender os fatores que governam o comprimento dos telômeros. Agora, cientistas do Instituto Salk descobriram que um equilíbrio entre alongamento e corte nas células-tronco resulta em telômeros que são, como diria a Cachinhos Dourados, nem muito curtos nem muito longos, mas perfeitos.

A descoberta, publicada na edição de 5 de dezembro de 2016 da Nature Structural & Molecular Biology, aprofunda nossa compreensão da biologia das células-tronco e pode ajudar no avanço das terapias baseadas em células-tronco, especialmente relacionadas ao envelhecimento e à medicina regenerativa.

“Este trabalho mostra que o comprimento ideal para os telômeros é um intervalo cuidadosamente regulado entre dois extremos”, diz Jan Karlseder, professor do Laboratório de Biologia Molecular e Celular de Salk e autor sênior do trabalho. “Sabe-se que telômeros muito curtos causam danos a uma célula. Mas o que foi totalmente inesperado foi nossa descoberta de que danos também ocorrem quando os telômeros são muito longos”.

Os telômeros são trechos repetitivos de DNA nas extremidades de cada cromossomo cujo comprimento pode ser aumentado por uma enzima chamada telomerase. Nossa maquinaria celular faz com que um pouco do telômero seja cortado cada vez que as células replicam seu DNA e se dividem. À medida que os telômeros encurtam com o tempo, os próprios cromossomos tornam-se vulneráveis ​​a danos. Eventualmente, as células morrem. A exceção são as células-tronco, que usam a telomerase para reconstruir seus telômeros, permitindo que retenham sua capacidade de se dividir e se desenvolver (“diferenciar”) em praticamente qualquer tipo de célula para o tecido ou órgão específico, seja pele, coração, fígado ou músculo - uma qualidade conhecida como pluripotência. Essas qualidades tornam as células-tronco ferramentas promissoras para terapias regenerativas para combater doenças e danos celulares relacionados à idade.

“Em nossos experimentos, limitar o comprimento dos telômeros comprometeu a pluripotência e até resultou na morte de células-tronco”, diz Teresa Rivera, pesquisadora associada da Salk e primeira autora do artigo. “Então, queríamos saber se o aumento do comprimento dos telômeros aumentava a capacidade pluripotente. Surpreendentemente, descobrimos que telômeros excessivamente alongados são mais frágeis e acumulam danos ao DNA”.

Karlseder, Rivera e colegas começaram investigando a manutenção dos telômeros em linhagens de células-tronco embrionárias humanas (ESCs) cultivadas em laboratório. Usando técnicas moleculares, eles variaram a atividade da telomerase. Talvez não surpreendentemente, as células com muito pouca telomerase tinham telômeros muito curtos e, eventualmente, as células morriam. Por outro lado, as células com níveis aumentados de telomerase tinham telômeros muito longos. Mas, em vez dessas células prosperarem, seus telômeros desenvolveram instabilidades.

“Ficamos surpresos ao descobrir que forçar as células a gerar telômeros realmente longos causa fragilidade telomérica, o que pode levar ao início do câncer”, diz Karlseder, que também ocupa a cadeira Donald e Darlene Shiley. “Esses experimentos questionam a noção geralmente aceita de que o aumento artificial dos telômeros pode prolongar a vida ou melhorar a saúde de um organismo”.

A equipe observou que telômeros muito longos ativavam mecanismos de corte controlados por um par de proteínas chamadas XRCC3 e Nbs1. Os experimentos do laboratório mostram que a expressão reduzida dessas proteínas em ESCs impediu o corte dos telômeros, confirmando que XRCC3 e Nbs1 são de fato responsáveis ​​por essa tarefa.

Em seguida, a equipe analisou células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs), que são células diferenciadas (por exemplo, células da pele) que são reprogramadas de volta a um estado semelhante a células-tronco. As iPSCs - porque podem ser geneticamente combinadas com doadores e são facilmente obtidas - são ferramentas comuns e cruciais para possíveis terapias com células-tronco. Os pesquisadores descobriram que os iPSCs contêm marcadores de corte de telômeros, tornando sua presença um indicador útil de quão bem uma célula foi reprogramada.

“A reprogramação de células-tronco é um grande avanço científico, mas os métodos ainda estão sendo aperfeiçoados. Compreender como o comprimento dos telômeros é regulado é um passo importante para concretizar a promessa de terapias com células-tronco e medicina regenerativa”, diz Rivera.

Outros autores incluem Candy Haggblom do Salk Institute e Sandro Cosconati do Segunda Universidade de Nápoles.

A obra foi financiada pela Instituto de Medicina Regenerativa da Califórnia bolsa de treinamento TG2-01158, o Centro de Câncer do Instituto Salk Concessão Principal (P30CA014195), o National Institutes of Health (R01GM087476, R01CA174942), o Fundação da Rua Highland, a Fritz B. Burns Foundation, a Emerald Foundation e a Centro Glenn de Pesquisa sobre o Envelhecimento.