Etapa vital no crescimento de células-tronco revelada

Etapa vital no crescimento de células-tronco revelada

A descoberta dos cientistas do Salk pode ajudar nas terapias regenerativas e contra o câncer

LA JOLLA–Células-tronco, que têm potencial para se transformar em qualquer tipo de célula, oferecem a tentadora possibilidade de gerar novos tecidos para substituição de órgãos, vítimas de derrame e pacientes de muitas outras doenças. Agora, cientistas do Salk Institute descobriram detalhes sobre o crescimento de células-tronco que podem ajudar a melhorar as terapias regenerativas.

Embora se soubesse que dois processos celulares chave – chamados Wnt e Ativina – eram necessários para que as células-tronco se transformassem em células maduras específicas, ninguém sabia exatamente como esses caminhos funcionavam juntos. Os detalhes de como Wnt e Activin se influenciam, publicados em 30 de abril de 2015 em Célula Molecular, oferecem orientação para melhorar as terapias com células-tronco. O novo trabalho também revela mais sobre certos cancros que surgem quando esses processos se desviam, por exemplo, quando a etapa de sinalização Wnt é reativada de forma inadequada, como acontece na maioria dos cânceres de cólon.

“Descobrimos que os mecanismos dessas duas vias são complementares e ativam a transcrição, ou ativação, de cerca de 200 genes essenciais para a diferenciação das células-tronco”, diz Kathy Jones, autor sênior do artigo e professor da Salk. Esses genes estão entre os primeiros passos que levam as células-tronco a começar a mudar ou se diferenciar em tecidos específicos, particularmente aqueles que eventualmente formarão os tratos digestivo e respiratório, incluindo intestino, pulmão, pâncreas, tireóide e fígado.

Nos núcleos celulares em estágio inicial (azul), os genes de desenvolvimento (verde) devem ser ativados para que a célula se desenvolva. Quando os dois processos celulares, Wnt e Activina, trabalham juntos (canto superior esquerdo), os genes são ativados em um grau muito maior do que quando nenhum dos processos está ativo (canto superior direito). Quando apenas um único caminho está ativo (Wnt, canto inferior esquerdo, Activina, canto inferior direito), apenas alguns genes são ativados.

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Imagem: Cortesia do Salk Institute for Biological Studies

Os pesquisadores descobriram que o Wnt carrega a maquinaria celular necessária para iniciar a cópia e ativação dos genes. A ativina, por sua vez, impulsiona ainda mais o processo: aumenta a velocidade e a eficiência com que a maquinaria celular se move para copiar o gene. Considerando que o tratamento Wnt sozinho aumenta a expressão de genes de desenvolvimento por um fator de 20 vezes, o tratamento adicional com Activina aumenta o sinal para 150 vezes ou mais, diz Jones. A equipe também descobriu que a ordem da sinalização é igualmente importante, porque a ativina não poderia ativar esses genes, a menos que as células fossem expostas primeiro ao sinal Wnt.

“O Wnt faz a bola rolar e o Activin amplifica o sinal”, diz Conchi Estarás, primeiro autor do artigo. “Este é um exemplo particularmente claro de como dois caminhos diferentes, trabalhando por meio de dois mecanismos diferentes, podem cooperar para ativar os mesmos genes”. A nova descoberta aumenta a imagem crescente de que o processo de transcrição é muito mais dinâmico do que se pensava anteriormente.

“Agora entendemos a diferenciação das células-tronco em um nível muito mais refinado, vendo como esses sinais celulares transmitem seus efeitos nas células”, acrescenta Jones. “Entender esses detalhes é importante para desenvolver protocolos de células-tronco mais robustos e otimizar a eficiência das terapias com células-tronco”.

Quando eles olharam mais de perto os genes que ambas as vias ativavam, os pesquisadores ficaram surpresos ao descobrir que as vias estavam ainda conectadas a um terceiro processo, que é conhecido por controlar o crescimento de tecidos e o tamanho dos órgãos. A proteína central dessa nova via, chamada Yap, atuou especificamente nesses genes para neutralizar os efeitos da ativina.

Kathy Jones e Conchi Estarás

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Imagem: Cortesia do Salk Institute for Biological Studies

“Os efeitos opostos de Activina e Yap são exercidos em uma etapa tardia da transcrição, a fase de alongamento”, diz Jones. “Não sabemos muito sobre as redes de sinalização em células normais ou cancerígenas que afetam especificamente o estágio de alongamento da transcrição, por isso foi um bônus real descobrir que ele é direcionado por dois caminhos nas células-tronco”.

Ambos os processos de sinalização Wnt e Activina operam de forma diferente no câncer, em comparação com as células-tronco. O Wnt, em particular, é ativado muito cedo no câncer de cólon humano em quase 90% dos casos. O comportamento aberrante do processo de Activina, por sua vez, está ligado à metástase de muitos cânceres.

“Há um grande interesse em desenvolver inibidores da via Wnt baseados na transcrição, porque eles teriam forte atividade anticancerígena para muitos tipos de tumor”, diz Estarás. “Como o ambiente das células-tronco e das células cancerígenas é bastante distinto e diferentes genes-alvo estão envolvidos, será interessante ver como a sinergia e a regulação que definimos nas células-tronco operam nas células de um tumor”.

Os autores do trabalho são Conchi Estarás, Chris Benner e Katherine A. Jones, todos do Salk Institute for Biological Studies.

O trabalho foi financiado pelo Pioneer Fund e pelo Institutos Nacionais de Saúde.

Sobre o Salk Institute for Biological Studies:
O Salk Institute for Biological Studies é uma das instituições de pesquisa básica mais proeminentes do mundo, onde professores de renome internacional investigam questões fundamentais das ciências da vida em um ambiente único, colaborativo e criativo. Com foco na descoberta e na orientação de futuras gerações de pesquisadores, os cientistas da Salk fazem contribuições inovadoras para nossa compreensão do câncer, envelhecimento, Alzheimer, diabetes e doenças infecciosas, estudando neurociência, genética, biologia celular e vegetal e disciplinas relacionadas.

As realizações do corpo docente foram reconhecidas com inúmeras honras, incluindo Prêmios Nobel e associações na Academia Nacional de Ciências. Fundado em 1960 pelo pioneiro da vacina contra a poliomielite Jonas Salk, MD, o Instituto é uma organização independente sem fins lucrativos e um marco arquitetônico.