O tempo é tudo: o fator de crescimento mantém o desenvolvimento do cérebro no caminho certo

17 de julho de 2009

O tempo é tudo: o fator de crescimento mantém o desenvolvimento do cérebro no caminho certo

17 de julho de 2009

LA JOLLA, CA—Assim como um maestro dando dicas aos músicos de uma orquestra, o Fgf10, um membro da família de morfogênios do fator de crescimento de fibroblastos (Ffg), permite que as células-tronco do cérebro saibam que chegou o momento de começar a trabalhar, garantindo que elas atinjam seu primeiro marco de desenvolvimento no tempo, relatam cientistas do Salk Institute for Biological Studies na edição de 16 de julho de 2009 da revista Neurônio.

Suas descobertas não apenas adicionam novos insights sobre o desenvolvimento do cérebro e uma nova função para Fgfs, mas também revelam um possível mecanismo para a expansão seletiva de áreas específicas do cérebro ao longo da evolução, como o tamanho bastante aumentado do lobo frontal em humanos.

Durante o desenvolvimento embrionário do cérebro, as células-tronco encarregadas de construir o córtex – a maior estrutura cerebral e sede da maioria das funções cognitivas superiores – passam por uma série de estágios rigidamente regulados: de células-tronco onipotentes a células progenitoras corticais capazes de produzir neurônios.

“O momento de cada uma destas transições tem implicações críticas para o desenvolvimento do cérebro, uma vez que pequenas alterações na proporção de progenitores que exibem um ou outro modo de divisão nas fases iniciais resultarão em alterações substanciais no número de neurónios e no tamanho do córtex, " diz Dennis O’Leary, Ph.D., professor do Laboratório de Neurobiologia Molecular, que liderou o estudo.

No início da corticogênese, células progenitoras semelhantes a células-tronco, conhecidas como células neuroepiteliais, sofrem divisão celular simétrica, produzindo dois progenitores idênticos para expandir o pool de células neuroepiteliais. Mais tarde, eles se diferenciam em células progenitoras mais maduras, denominadas células gliais radiais, que então se dividem assimetricamente para produzir um par de células-filhas diferentes: uma glia radial para manter o pool de células progenitoras e um neurônio cortical ou um progenitor basal. Este último migrará para fora e então produzirá neurônios para estabelecer as camadas superficiais do córtex.

Mas pouco se sabe sobre os mecanismos que medeiam o período crítico de transição que liga a fase inicial de expansão das células neuroepiteliais e a fase neurogênica posterior, que produz todos os neurônios que eventualmente formarão as seis camadas do córtex.

Inicialmente, a pesquisadora de pós-doutorado e primeira autora Setsuko Sahara, Ph.D., estava mais interessada na padronização de áreas quando começou a observar os efeitos da exclusão de Fgf10 no cérebro de camundongos. Mas rapidamente ficou claro que a função principal do Fgf10 era regular a diferenciação da glia radial, um papel que tem implicações significativas para o tamanho do cérebro, incluindo o tamanho de áreas corticais específicas. “Esses ratos tinham cérebros substancialmente aumentados”, diz Setsuko, “mas a estrutura estava perfeitamente boa”.

Um olhar mais atento revelou que a transição do estágio de expansão para a fase neurogênica exibida pelos progenitores corticais foi atrasada em aproximadamente dois dias. “Como consequência, as células neuroepiteliais continuam a multiplicar-se, gerando um conjunto maior de células gliais radiais, que por sua vez produzem mais neurónios, resultando num córtex maior”, explica Sahara. Curiosamente, o aumento no tamanho foi limitado ao córtex frontal, demonstrando que no momento em que a população de progenitores iniciais foi anormalmente expandida em mutantes Fgf10, a sua identidade de área tinha sido fixada.

“Essas descobertas demonstram um mecanismo direto empregado durante o desenvolvimento normal para regular o tamanho do cérebro”, diz O'Leary. "Essas descobertas também têm implicações potenciais sobre como as áreas corticais evoluíram. A expansão seletiva do conjunto de progenitores pela regulação Fgf10 do tempo de diferenciação da glia radial poderia ser responsável pela expansão seletiva do córtex frontal, que foi bastante expandido em humanos e é pensado ser importante para a evolução do que são considerados traços tipicamente humanos."

Este trabalho foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde, as Bolsas JSPS para Pesquisa no Exterior e a Uehara Memorial Foundation.

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