O que o monstro da água pode nos ensinar sobre a regeneração de tecidos em humanos?

O que o monstro da água pode nos ensinar sobre a regeneração de tecidos em humanos?

Compreender como as salamandras desenvolvem novos membros fornece informações sobre o potencial da medicina regenerativa humana

LA JOLLA, CA - Com base em dois novos estudos de pesquisadores do Salk Institute for Biological Studies, a regeneração de um novo membro ou órgão em um humano será muito mais difícil do que o cientista louco e supervilão, Dr. Curt Connors, fez parecer nos quadrinhos e filmes do Incrível Homem-Aranha.

Como aqueles que assistiram ao recente filme “O Espetacular Homem-Aranha” saberão, o Dr. Connors injetou em si mesmo um soro feito de DNA de lagarto para recuperar com sucesso seu braço direito perdido – isto é, antes que a fórmula o transformasse em um humanoide reptiliano.

A pesquisa de Salk mostra que no axolote, uma salamandra mexicana, os genes saltadores precisam ser algemados ou podem se mover nos genomas das células no tecido destinado a se tornar um novo membro e interromper o processo de regeneração.

Imagem: Cortesia do Salk Institute for Biological Studies

Mas ao estudar um anfíbio real semelhante a um lagarto, que pode regenerar membros perdidos, os pesquisadores do Salk descobriram que não basta ativar genes que iniciam o processo regenerativo. Na verdade, um dos primeiros passos é interromper a atividade dos chamados genes saltadores.

Em pesquisa publicada em 23 de agosto na Desenvolvimento, Crescimento e Diferenciação, e 27 de julho em Biologia do Desenvolvimento, os pesquisadores mostram que, no axolote mexicano, os genes saltadores precisam ser algemados ou podem se mover nos genomas das células do tecido destinado a se tornar um novo membro e interromper o processo de regeneração.

Eles descobriram que duas proteínas, piwi-like 1 (PL1) e piwi-like 2 (PL2), realizam o trabalho de acalmar os genes saltitantes nesta forma imatura de salamandra semelhante a um girino, conhecida como axolote – uma criatura cujo nome significa monstro de água e que pode regenerar tudo, desde partes de seu cérebro até olhos, medula espinhal e cauda.

“O que nosso trabalho sugere é que os genes saltadores seriam um problema em qualquer situação em que você quisesse ativar a regeneração”, diz o autor sênior do estudo, Tony Caçador, um professor na Laboratório de Biologia Molecular e Celular e diretor do Centro de Câncer do Instituto Salk.

“Por mais complexo que pareça, pode parecer uma tarefa sem esperança tentar regenerar um membro ou parte do corpo em humanos, especialmente porque não sabemos se os humanos possuem todos os genes necessários para a regeneração”, diz Hunter. “Por esse motivo, é importante entender como funciona a regeneração em nível molecular em um vertebrado que pode se regenerar como um primeiro passo. O que aprendemos pode levar a novos métodos para o tratamento de condições humanas, como cicatrização de feridas e regeneração de tecidos simples”.

A partir da esquerda: os pesquisadores do Salk Gerald M. Pao, Wei Zhu e Tony Hunter, professor do Laboratório de Biologia Molecular e Celular e diretor do Salk Institute Cancer Center.

Imagem: Cortesia do Salk Institute for Biological Studies

A equipe de pesquisa, que incluía pesquisadores de outras universidades do país, procurou caracterizar a impressão digital transcricional emergente da fase inicial da regeneração do axolote. Eles olharam especificamente para o blastema, uma estrutura que se forma no coto de um membro.

Lá, os cientistas encontraram a ativação transcricional de alguns genes, geralmente encontrados apenas em células germinativas, o que indicava a reprogramação celular de células diferenciadas em um estado germinativo.

De acordo com o relatório Desenvolvimento, Crescimento e Diferenciação No estudo, a equipe de pesquisa, liderada por Wei Zhu, então pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Hunter, concentrou-se em um desses genes, o longo retrotransposon do elemento-1 do nucleotídeo intercalado (LINE-1).

Os elementos LINE-1 são genes saltadores que surgiram no início da evolução dos vertebrados. São pedaços de DNA que se copiam em dois estágios – primeiro de DNA para RNA por transcrição e depois de RNA para DNA por transcrição reversa. Essas cópias de DNA podem então se inserir no genoma da célula em novas posições.

Alguns anos atrás, Fred Gage, professor da Laboratório de Genética no Instituto Salk, descobriram que os elementos LINE-1 se movem durante o desenvolvimento neuronal e podem programar as identidades de neurônios individuais.

“A maioria dessas cópias parece ser um DNA 'lixo', porque elas são defeituosas e nunca podem pular novamente”, diz Hunter. Mas todos os mamíferos, incluindo os humanos, ainda têm genes LINE-1 ativos, e a salamandra, cujo genoma é 10 vezes maior que o humano, contém muito mais.

Os retrotransposons LINE-1 ativos podem continuar pulando, e isso foi verdade no blastema em desenvolvimento, onde o salto LINE-1 foi dramaticamente ativado. Mas no estudo companheiro dos pesquisadores, em Biologia do Desenvolvimento, eles descobriram que PL1 e PL2 desligam a transcrição de elementos repetidos, como LINE-1. “A ideia é que, no desenvolvimento de células germinativas, você definitivamente não quer essas coisas pulando”, diz Hunter. “A mobilização desses genes saltadores pode introduzir rearranjos genômicos nocivos ou até abortar o processo de regeneração”.

De fato, quando os pesquisadores inibiram a atividade de PL1 e PL2 no blastema do membro axoloti, a regeneração foi significativamente retardada.

“A necessidade de ativar um conjunto de genes para impedir que outros genes saltem apenas ilustra como seria incrivelmente difícil regenerar algo tão complexo quanto um membro em humanos”, diz Hunter. “Mas isso não significa que não aprenderemos lições valiosas sobre como tratar doenças degenerativas.”

O trabalho foi apoiado por doações da Instituto Nacional do Câncer, Serviço de Saúde Pública dos EUA, e um Innovation Grant do Salk Institute.

Sobre o Salk Institute for Biological Studies:
O Salk Institute for Biological Studies é uma das mais proeminentes instituições de pesquisa básica do mundo, onde professores de renome internacional investigam questões fundamentais das ciências da vida em um ambiente único, colaborativo e criativo. Com foco na descoberta e na orientação de futuras gerações de pesquisadores, os cientistas da Salk fazem contribuições inovadoras para nossa compreensão do câncer, envelhecimento, Alzheimer, diabetes e doenças infecciosas, estudando neurociência, genética, biologia celular e vegetal e disciplinas relacionadas.

As realizações do corpo docente foram reconhecidas com inúmeras honras, incluindo Prêmios Nobel e associações na Academia Nacional de Ciências. Fundado em 1960 pelo pioneiro da vacina contra a poliomielite Jonas Salk, MD, o Instituto é uma organização independente sem fins lucrativos e um marco arquitetônico.