O primeiro roteiro para o envelhecimento ovariano

30 de janeiro de 2020

O primeiro roteiro para o envelhecimento ovariano

Cientistas descobrem como os ovários de primatas não humanos envelhecem, com implicações para a fertilidade humana

30 de janeiro de 2020

LA JOLLA - Devido à tendência moderna de adiar o parto para mais tarde na vida, um número crescente de mulheres está enfrentando problemas de infertilidade. A infertilidade provavelmente decorre do declínio dos ovários relacionado à idade, mas os mecanismos moleculares que levam a esse declínio não são claros. Agora, cientistas dos EUA e da China descobriram, com detalhes sem precedentes, como os ovários envelhecem em primatas não humanos. As descobertas, publicadas na Célula em 30 de janeiro de 2020, revelam vários genes que podem ser usados ​​como biomarcadores e apontam para alvos terapêuticos para diagnosticar e tratar a infertilidade feminina e doenças ovarianas associadas à idade, como o câncer de ovário, em humanos.

“Esta é a primeira análise aprofundada do envelhecimento ovariano em uma resolução de célula única em um modelo primata não humano”, diz Juan Carlos Izpisua Belmonte, um dos autores co-correspondentes, professor no Laboratório de Expressão Gênica de Salk e titular da cadeira Roger Guillemin. “Descobrimos que o estresse oxidativo, o estresse celular que danifica as células, é um fator chave no envelhecimento ovariano. Esta descoberta fornece informações valiosas sobre os mecanismos pelos quais os ovários envelhecem e eventualmente se tornam inférteis”.

O ovário é um órgão reprodutivo complexo no qual uma célula ovariana, chamada oócito, sofre meiose para se tornar um óvulo. A pesquisa atual sugere que as mulheres nascem com um determinado número de oócitos que começam a se tornar menos funcionais quando as mulheres completam 35 anos, levando à infertilidade. Uma melhor compreensão do ambiente ovariano, bem como dos mecanismos do envelhecimento saudável, pode informar novas terapias para mulheres com problemas de fertilidade.

“Nosso objetivo era analisar cada tipo de célula ovariana junto com os padrões de expressão gênica para entender melhor exatamente como os ovários envelhecem”, diz Jing Qu, co-autor correspondente, professor da Academia Chinesa de Ciências e ex-associado de pesquisa da Salk. “Esta abordagem sistemática fornece uma melhor compreensão dos mecanismos do envelhecimento ovariano saudável”.

Os cientistas compararam 2,601 células ovarianas de primatas não humanos jovens e velhos e identificaram padrões de atividade gênica para cada tipo de célula ovariana primata, incluindo oócito e células da granulosa, que cercam os oócitos à medida que se desenvolvem. Semelhante a estudos anteriores em roedores, os cientistas observaram mudanças na função do gene relacionadas ao estresse celular e à divisão celular nos primatas não humanos. À medida que os oócitos e as células da granulosa envelheciam, alguns dos genes que combatem o estresse celular tornaram-se menos ativos, o que levou a danos e comprometimento da função.

Os cientistas então compararam os dados de primatas com células da granulosa de mulheres saudáveis ​​com idades entre 21 e 46 anos. Eles observaram danos associados à idade devido ao estresse celular, bem como morte celular nas células das mulheres. Dois genes antioxidantes chave (IDH1 e NDUFB10) mostraram função diminuída, como observado nas células de primatas não humanos. Para entender melhor a conexão entre o envelhecimento ovariano e os genes antioxidantes, os cientistas testaram o que acontecia com as células humanas quando os genes antioxidantes se tornavam não funcionais. Eles descobriram que sem IDH1 or NDUFB10, as células pareciam velhas e semelhantes às velhas células de primatas não humanos.

Os resultados sugerem que IDH1 e NDUFB10 desempenham um papel crítico na proteção de células ovarianas primatas humanas e não humanas do estresse celular durante o envelhecimento. Esses genes representam biomarcadores promissores ou alvos terapêuticos para o diagnóstico e tratamento do declínio dos ovários relacionado à idade.

“Este estudo fornece uma compreensão abrangente dos mecanismos específicos do envelhecimento ovariano primata na resolução de célula única”, diz Guang-Hui Liu, co-autor correspondente, professor da Academia Chinesa de Ciências e ex-associado de pesquisa de Salk. “Espero que nossos resultados levem ao desenvolvimento de novas ferramentas para auxiliar no rejuvenescimento de células ovarianas envelhecidas”.

“Nossa pesquisa está permitindo a identificação de novos biomarcadores para o diagnóstico e tratamento da infertilidade feminina, bem como de distúrbios ovarianos humanos associados ao envelhecimento”, diz Concepcion Rodriguez Esteban, autora do artigo e pesquisadora sênior do laboratório Izpisua Belmonte. “Esses genes podem ser direcionados para o desenvolvimento de terapias para ajudar na preservação da fertilidade”.

Os primeiros autores do estudo incluíram Si Wang, da Academia Chinesa de Ciências, Yuxuan Zheng, da Universidade de Pequim, Jingyi Li, da Academia Chinesa de Ciências, Yang Yu, do Terceiro Hospital da Universidade de Pequim, e Weiqi Zhang, da Universidade da Academia Chinesa de Ciências. Outros autores incluem Moshi Song, Zunpeng Liu, Huifang Hu, Ying Jing e Qi Zhou da Academia Chinesa de Ciências; Zheying Min, Lifang Ma e Jie Qiao do Terceiro Hospital da Universidade de Pequim; Xiaojuan He e Piu Chan do Xuanwu Hospital Capital Medical University; Liang Sun do Centro Nacional de Gerontologia; e Fuchou Tang da Universidade de Pequim, que também foi um autor correspondente.

Este trabalho foi apoiado pelo Programa Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Chave da China (2018YFC2000100), Programa de Pesquisa Prioritária Estratégica da Academia Chinesa de Ciências (XDA16010100), Programa Nacional Chave de Pesquisa e Desenvolvimento da China (2017YFA0102802, 2017YFA0103304, 2018YFC1003101, 2015CB964800 , 2016YFC1000601, 2018YFA0107203, 2018YFC2000400), National Natural Science Foundation of China (81921006, 81625009, 91749202, 91749123, 31671429, 81671377, 81771515 31601158, 81701388, 81601233, 31601109, 81822018, 81870228, 81801399, 31801010, 81801370, 81861168034, 31900523, 81901432, 81901433, 31900524, 81922027, 81571400, 81771580, 81971381, 81730038, 81571385, 91849132, 190019), Fundação de Ciências Naturais de Pequim (Z2018 ), Comissão Municipal de Saúde e Planejamento Familiar de Pequim (PXM026283_000002_221), Programa de Pesquisa Chave da China Academy of Sciences (KFZD-SW-3500), Advanced Innovation Center for Human Brain Protection (1192012-2017), Young Elite Scientists Sponsorship Program by CAST (001QNRC180305) and the State Key Laboratory of Membrane Biology, the Strategic Collaborative Research Program of the Ferring Institute of Reproductive Medicine, Ferring Pharmaceuticals e Chinese Academy of Sciences (Concessão No. FIRMCXNUMX). O JCIB foi apoiado pela Moxie Foundation e pela Glenn Foundation.

DOI: 10.1016 / j.cell.2020.01.009