Novo mecanismo descoberto para gene de risco de Alzheimer

Novo mecanismo descoberto para gene de risco de Alzheimer

Cientistas da Salk revelam por que pessoas com o gene ApoE4 são mais suscetíveis à doença de Alzheimer

LA JOLLA - Durante décadas, os cientistas sabem que as pessoas com duas cópias de um gene chamado apolipoproteína E4 (ApoE4) são muito mais propensas a ter Doença de Alzheimer aos 65 anos do que o resto da população. Agora, pesquisadores do Instituto Salk identificaram uma nova conexão entre o ApoE4 e o acúmulo de proteínas associado ao mal de Alzheimer, que fornece uma possível explicação bioquímica de como o ApoE4 extra causa a doença.

“A grande questão aqui é que encontramos uma maneira muito diferente de pensar sobre como as proteínas na doença de Alzheimer podem ser reguladas”, diz Alan Saghatelian, Salk professor e titular do Dr. Frederik Paulsen Chair em Clayton Foundation Laboratórios de Salk para Peptide Biology. Suas descobertas, que aparecem na edição de agosto de 2016 da Journal of the American Chemical Society, destacam a importância de olhar para genes e proteínas não classicamente associados à doença de Alzheimer para progredir na compreensão da doença.

A doença de Alzheimer de início tardio - o subconjunto do distúrbio que ocorre em pessoas com 65 anos ou mais - afeta mais de 5 milhões de americanos e é caracterizada por perda progressiva de memória e demência. Os cientistas apresentaram uma variedade de hipóteses sobre suas causas, incluindo o acúmulo de aglomerados de proteínas chamados placas beta-amilóides e emaranhados tau no cérebro.

A apolipoproteína E vem em três versões, ou variantes, chamadas ApoE2, ApoE3 e ApoE4. Todas as proteínas ApoE têm a mesma função normal: transportar gorduras, colesterol e vitaminas por todo o corpo, inclusive para o cérebro. Embora o ApoE2 seja protetor e o ApoE3 pareça não ter efeito, uma mutação no ApoE4 é um fator de risco genético bem estabelecido para a doença de Alzheimer de início tardio. Relatórios anteriores sugeriram que o ApoE4 pode afetar a forma como o cérebro elimina o beta-amilóide, mas o que estava acontecendo no nível molecular não estava claro.

“O ApoE4 é a alteração genética mais preditiva para o início tardio da doença de Alzheimer, mas ninguém realmente entendeu o que está acontecendo no nível molecular”, diz Saghatelian. Os cientistas já haviam descoberto indícios, no entanto, de que o ApoE4 pode se degradar de maneira diferente das outras variantes, mas a proteína que realizou essa quebra do ApoE4 era desconhecida.

Para encontrar a proteína responsável pela degradação do ApoE4, Saghatelian e o pesquisador associado Qian Chu, primeiro autor do novo artigo, analisaram os tecidos em busca de possíveis suspeitos e se concentraram em uma enzima chamada serina peptidase A1 (HtrA1).

Quando compararam como HtrA1 degradou ApoE4 com ApoE3, eles descobriram que a enzima processava mais ApoE4 do que ApoE3, mastigando ApoE4 em fragmentos menores e menos estáveis. Os pesquisadores confirmaram a observação tanto em proteínas isoladas quanto em células humanas. A descoberta sugere que pessoas com ApoE4 podem ter menos ApoE em geral em suas células cerebrais – e mais produtos de decomposição da proteína.

“Existe uma ideia de que os produtos de degradação do ApoE4 podem ser tóxicos”, disse Saghatelian. “Agora, conhecendo a enzima que o decompõe, temos uma maneira de realmente testar essa ideia.”

Mas não é apenas a falta de ApoE completo ou um aumento em seus fragmentos que podem estar causando Alzheimer em pessoas com ApoE4. Saghatelian e Chu também descobriram que o ApoE4 – por se ligar tão bem ao HtrA1 – impede a enzima de quebrar a proteína tau, responsável pelos emaranhados tau associados ao mal de Alzheimer.

“As pessoas pensaram na tau ou beta-amilóide como coisas que causam a doença de Alzheimer, mas isso sugere que precisamos pensar mais globalmente sobre as proteínas que podem afetar a tau ou amilóide por meio de vias bioquímicas”, disse Saghatelian.

Os resultados precisam ser testados e confirmados em estudos com animais antes que os pesquisadores possam ter certeza de que o HtrA1 é o elo entre o ApoE4 e o mal de Alzheimer em humanos. Mas, se forem verdadeiros, podem apontar para uma melhor compreensão da doença e possíveis novas estratégias de tratamento.

Outros pesquisadores do estudo foram Jolene K. Diedrich, Joan M. Vaughan, Cynthia J. Donaldson, Michael F. Nunn e Kuo-Fen Lee, do Salk Institute.

O trabalho e os pesquisadores envolvidos foram apoiados por bolsas do National Institutes of Health, Fundação Clayton, Fundação Schlink, a Gemcon Family Foundation, a Hewitt Fellowship, a Fundação Joe W. e Dorothy Dorsett Brown, a cadeira Helen McLoraine em neurobiologia molecular, o National Cancer Center e o Leona M. e Harry B. Helmsley Charitable Trust.