Novo mecanismo 'de cima para baixo' repadroniza regiões cerebrais em desenvolvimento

Novo mecanismo 'de cima para baixo' repadroniza regiões cerebrais em desenvolvimento

As descobertas de Salk sobre o desenvolvimento do cérebro podem lançar luz sobre distúrbios neurológicos, como o autismo

LA JOLLA, CA—Dennis O'Leary do Instituto Salk foi o primeiro cientista a mostrar que a arquitetura funcional básica do córtex, a maior parte do cérebro humano, foi determinada geneticamente durante o desenvolvimento. Mas, como costuma acontecer na ciência, responder a uma pergunta abriu muitas outras. O'Leary se perguntou e se o layout do córtex não fosse fixo? O que aconteceria se fosse alterado?

Na edição de agosto da Nature Neuroscience, O'Leary, titular da Cátedra Vincent J. Coates de Neurobiologia Molecular no Salk, e Andreas Zembrzycki, pesquisador de pós-doutorado em seu laboratório, demonstram que é possível alterar o layout cortical e que essa alteração produz mudanças significativas em partes do cérebro que se conectam com o córtex e definem suas propriedades funcionais. Esses mecanismos podem estar no cerne de problemas de desenvolvimento neural, como distúrbios do espectro do autismo (TEA).

Os receptores sensoriais distribuídos pela superfície do corpo são representados em mapas sensoriais correspondentes no córtex somatossensorial (S1).

Como na ilustração do “Homúnculo” de Penfield, seu tamanho em S1 é ditado pelo número e densidade de receptores sensoriais e nervos que conectam cada parte do corpo com S1, em vez do tamanho da parte do corpo. Um “Mouseunculus” (WT) normal contém mapas altamente ampliados representando o rosto e os bigodes.

Em animais sem Pax6 no neocórtex (cKO), todos os mapas corporais são muito pequenos e incompletos, resultando em um “Mouseunculus” altamente distorcido que esquematiza a somatosensação anormal nesses camundongos.

Imagem: Cortesia de Andreas Zembrzycki e Jamie Simon, Salk Institute for Biological Studies

O córtex humano está envolvido em funções superiores, como percepção sensorial, raciocínio espacial, pensamento consciente e linguagem. Todos os mamíferos têm áreas no córtex que processam os sentidos, mas em proporções diferentes. Os ratos, o animal de laboratório favorito, são noturnos, por isso possuem uma grande área somatossensorial (S1) no córtex, responsável pela somatosensação, ou sensações do corpo que incluem toque, dor, temperatura e propriocepção.

“O layout da área do córtex está diretamente relacionado ao estilo de vida de um animal”, diz Zembrzycki. “As áreas são maiores ou menores de acordo com as necessidades funcionais do animal, não com o tamanho físico das partes do corpo das quais recebem informações”.

Mesmo com tamanhos relativos a outras espécies estabelecidos, as áreas no córtex humano podem diferir muito entre os indivíduos. Essas variações podem explicar por que algumas pessoas parecem ser naturalmente melhores em certas tarefas perceptivas, como acertar uma bola de beisebol ou detectar os detalhes de ilusões visuais. Em pacientes com distúrbios neurológicos, há uma gama ainda maior de diferenças.

Os neurônios em S1 estão dispostos em grupos funcionais chamados de mapas corporais de acordo com a densidade das terminações nervosas da pele; assim, há um grupo maior de neurônios dedicados à pele do rosto do que à pele das pernas. O neurocirurgião Wilder Penfield ilustrou essa ideia de forma famosa como um “homúnculo sensorial”, um desenho animado de partes do corpo de tamanho desproporcional arqueando-se sobre o córtex. Os camundongos têm um “mouseunculus” semelhante em seu córtex, no qual o mapa corporal dos bigodes faciais é altamente ampliado.

Esses mapas perceptivos não são definidos para toda a vida. Por exemplo, se a inervação de uma parte do corpo diminui no início da vida durante um período crítico, seu mapa pode encolher, enquanto outras partes do mapa do corpo podem crescer em compensação. Esta é uma versão da “plasticidade de baixo para cima”, na qual a experiência externa afeta os mapas do corpo no cérebro.

A partir da esquerda: Salk cientistas Dennis DM O'Leary e Andreas Zembrzycki

Imagem: Cortesia do Salk Institute for Biological Studies

Para estudar o layout cortical, Equipe de O'Leary alterou um gene regulador, Pax6, no córtex de camundongos. Em resposta, o S1 ficou muito menor, demonstrando que o Pax6 regula seu desenvolvimento. Eles descobriram que o encolhimento em S1 posteriormente afetou outras regiões do cérebro que alimentam informações sensoriais no córtex, mas, mais interessante, também alterou os mapas corporais nessas regiões subcorticais do cérebro, derrubando a ideia de que, uma vez estabelecidas, essas regiões cerebrais só poderiam ser alterado pela experiência externa. Eles apelidaram esse fenômeno até então desconhecido de “plasticidade de cima para baixo”.

“A plasticidade de cima para baixo complementa de maneira reversa a conhecida plasticidade de baixo para cima induzida pela privação sensorial”, diz O'Leary.

Normalmente, o mapa corporal no córtex S1 espelha mapas corporais semelhantes no tálamo, a principal estação de comutação para informações sensoriais, que transmite a somatosensação da periferia do corpo para o córtex S1 através de “fios” neurais de saída conhecidos como axônios. Na recém-descoberta plasticidade de cima para baixo, quando S1 foi reduzido, o tálamo sensorial que o alimenta também é subsequentemente reduzido em tamanho.

Mas a história tem uma reviravolta mais intrigante. “De acordo com nosso conhecimento atual sobre o desenvolvimento de circuitos sensoriais, previmos que todas as representações corporais em S1 seriam igualmente afetadas quando S1 fosse diminuído”, diz O'Leary. “Foi uma surpresa para nós que não apenas o mapa do corpo era menor, mas algumas partes dele estavam completamente ausentes. A exclusão específica de partes do mapa corporal é controlada pela competição exagerada por recursos corticais ditados pelo tamanho S1 e jogado entre as conexões dos neurônios talâmicos que formam esses mapas no córtex”.

“Para colocar em termos leigos, 'Se você adiar, você perde'”, acrescenta Zembrzycki. “Os axônios que se diferenciam posteriormente são preferencialmente excluídos do S1 menor, levando à exclusão específica das partes do corpo que eles representam.”

“O ponto essencial sobre a plasticidade de cima para baixo é que alterar o tamanho e o padrão do córtex sensorial resulta em alterações correspondentes no tálamo sensorial por meio da morte seletiva de neurônios talâmicos que normalmente representariam partes do corpo ausentes de S1”, acrescenta Zembrzycki. “Portanto, uma parte a jusante do cérebro é repadronizada para corresponder à arquitetura em S1, resultando em uma fiação aberrante do cérebro que tem implicações importantes para a percepção e função sensorial. Por exemplo, os autistas têm anormalidades muito robustas no toque e outras características da somatosensação”.

O'Leary e Zembrzycki acreditam que esse processo fornece insights significativos sobre o desenvolvimento do autismo e de outros distúrbios neurais. “Uma das características do cérebro autista no início do desenvolvimento é que o perfil da área parece anormal, com, por exemplo, o córtex frontal sendo aumentado, enquanto o córtex geral mantém seu tamanho normal”, diz O'Leary. “Está implícito, então, que outras áreas corticais posicionadas atrás das áreas frontais, como S1, seriam reduzidas em tamanho, e o tálamo exibiria defeitos que correspondem aos do córtex sensorial, como foi demonstrado em pacientes autistas”.

Outros pesquisadores do estudo foram Shen-Ju Chou, do Salk Institute, e Ruth Ashery-Padan e Anastassia Stoykova, do Instituto Max Planck de Química Biofísica, Goettingen, Alemanha.

Este trabalho foi apoiado pelo National Institutes of Health e a Vincent J.Coates Presidente de Neurobiologia Molecular.

Sobre o Salk Institute for Biological Studies:
O Salk Institute for Biological Studies é uma das mais proeminentes instituições de pesquisa básica do mundo, onde professores de renome internacional investigam questões fundamentais das ciências da vida em um ambiente único, colaborativo e criativo. Com foco na descoberta e na orientação de futuras gerações de pesquisadores, os cientistas da Salk fazem contribuições inovadoras para nossa compreensão do câncer, envelhecimento, Alzheimer, diabetes e doenças infecciosas, estudando neurociência, genética, biologia celular e vegetal e disciplinas relacionadas.

As realizações do corpo docente foram reconhecidas com inúmeras honras, incluindo Prêmios Nobel e associações na Academia Nacional de Ciências. Fundado em 1960 pelo pioneiro da vacina contra a poliomielite Jonas Salk, MD, o Instituto é uma organização independente sem fins lucrativos e um marco arquitetônico.