Novo método prevê quem responderá a
terapia de lítio

Novo método prevê quem responderá à terapia com lítio

Cientistas da Salk desenvolvem ferramenta para avaliar o sucesso do tratamento preferencial para transtorno bipolar

LA JOLLA—Para cerca de um terço das pessoas diagnosticadas com transtorno bipolar, o lítio é uma droga milagrosa, tratando com eficácia tanto a mania quanto a depressão. Mas uma vez que alguém é diagnosticado, pode levar até um ano para saber se essa pessoa estará entre os 30% que respondem ao lítio ou os 70% que não.

Agora, cientistas do Salk Institute relatam uma maneira de prever, com 92% de precisão, se um indivíduo com transtorno bipolar responderá ao lítio. A obra, que apareceu online em Psiquiatria Molecular em 28 de fevereiro de 2017, valida a descoberta do laboratório em 2015 de uma base celular para o distúrbio e pode beneficiar não apenas aqueles que responderão ao lítio, mas também a grande maioria que não responderá, poupando-os de um tratamento ineficaz.

“O que é notável sobre este sistema é que você não precisa usar 500 ou 600 células de vários pacientes”, diz medidor enferrujado, professor do Laboratório de Genética de Salk e autor sênior do novo trabalho. “Cinco células de um paciente são suficientes para definir se alguém é responsivo ou não responsivo ao lítio.”

Mais de cinco milhões de americanos sofrem de transtorno bipolar, uma condição psiquiátrica progressiva que, se não for tratada, coloca os sofredores em alto risco de suicídio. O lítio é o medicamento preferido para tratar o distúrbio, mas não está claro por que funciona para algumas pessoas e não para outras. A descoberta anterior da equipe Gage, publicada em Natureza em 28 de outubro de 2015, sugeriu uma razão, revelando que os neurônios de pessoas com transtorno bipolar são mais facilmente estimulados, disparando impulsos elétricos mais rapidamente do que os neurônios de pessoas sem o transtorno. A equipe descobriu que manter os neurônios de algumas pessoas em um meio com infusão de lítio acalmou essa hiperexcitabilidade.

“Em 2015 descobrimos que as células cerebrais de pessoas com transtorno bipolar são mais sensíveis a estímulos do que as de outras pessoas”, diz Gage. “Desde então, conseguimos caracterizar essa sensibilidade com mais detalhes e discernir padrões claros nos neurônios de pacientes bipolares que nos permitem prever quem responderá ao lítio e quem não o fará”.

O novo estudo procurou entender melhor por que, apesar da hiperatividade aparentemente equivalente, os neurônios de alguns pacientes bipolares respondem ao lítio, enquanto outros não. Desta vez, em vez de usar células da pele, a equipe reprogramou linfócitos (células imunes) de seis pacientes bipolares inteiramente novos, alguns dos quais são conhecidos respondedores ao lítio. A equipe encontrou a mesma hiperexcitabilidade nos neurônios derivados de linfócitos, validando seus resultados anteriores.

“Mas então começamos a ver algo mais”, diz Shani Stern, pesquisador associado da Salk e co-primeiro autor do novo artigo. “Embora respondedores e não respondedores produzam mais impulsos elétricos e atividade espontânea, quando olhamos para as propriedades eletrofisiológicas, os dois grupos são muito diferentes um do outro.”

A equipe de Salk caracterizou os padrões de disparo elétrico das linhas neuronais de todos os seis pacientes, medindo a altura do pico, a largura do pico, o limiar para evocar uma reação e outras qualidades. Os padrões gerais foram visivelmente diferentes entre os que responderam e os que não responderam.

“Esse trabalho foi empolgante porque replicamos a descoberta anterior de hiperexcitabilidade neuronal em neurônios derivados de uma nova coorte de pacientes diagnosticados por outro psiquiatra, confirmando a robustez dessa característica e seu potencial uso para o desenvolvimento de medicamentos”, diz Renata Santos, co- primeiro autor e um colaborador de pesquisa Salk.

Querendo saber se as diferenças poderiam ser preditivas, a equipe treinou um programa de computador para reconhecer as variações entre os perfis de respondedores e não respondedores usando os padrões de disparo de 450 neurônios totais em seis rodadas de treinamento independentes. Em cada rodada, eles começaram de novo com os neurônios de cinco dos pacientes para treinar o sistema. Eles então testaram o sistema com os neurônios do sexto paciente, cujo status de lítio era conhecido pela equipe, mas não pelo programa. Eles repetiram o processo mais cinco vezes, o que lhes permitiu construir essencialmente seis modelos independentes. Cada modelo foi treinado com os dados de cinco dos seis pacientes, deixando um paciente diferente fora dos dados de treinamento a cada vez e, em seguida, permitindo que o modelo classificasse esse paciente restante como respondedor ou não respondedor. Usando os padrões de disparo de apenas cinco dos neurônios de qualquer paciente, o sistema identificou a pessoa como responsiva ou não responsiva com 92% de precisão.

“Esses estudos baseados em células-tronco são tecnicamente desafiadores, além de exigirem muita mão-de-obra e recursos. Como resultado, muitos dos estudos publicados até agora descrevem apenas duas ou três linhas de células estaminais de pacientes”, diz David Panchision, que supervisiona o programa National Cooperative Reprogrammed Cell Research Group (NCRCRG), do NIMH, que apoiou este trabalho. “O fato de o grupo de Gage poder replicar a característica de hiperexcitabilidade em neurônios de outros pacientes com transtorno bipolar é muito importante. Descobertas como essas são necessárias para utilizar essas células no desenvolvimento de novos medicamentos para tratar doenças mentais.”

A equipe diz que seu método pode ser aplicado a linfócitos retirados de amostras de sangue de pacientes bipolares, para descobrir se indivíduos específicos seriam bons candidatos à terapia com lítio.

“A replicação de resultados científicos não é muito atraente, mas é crucial”, diz Gage. “Quando diferentes cientistas são capazes de obter os mesmos resultados em diferentes células de diferentes pacientes, podemos ter mais confiança de que realmente estamos no caminho certo para algo que será benéfico para os pacientes”.

Outros autores incluíram MC Marchetto e APD Mendes de Salk, GA Rouleau de McGill University, S. Biesmans e AG Bang of Instituto de Descoberta Médica Sanford Burnham Prebys, QW Wang e J. Yao de Universidade de Tsinghua, P. Charnay da Ecole Normale Supérieure, e M. Alda da Universidade Dalhousie.

O trabalho foi financiado pela Viterbi Family Foundation da Fundação da Comunidade Judaica, San Diego; Janssen Pharmaceuticals; O Institutos Canadenses de Pesquisa em Saúde (CIHR); Fundação da Família Paul G. Allen; Bob e Mary Jane Engman; The Leona M. e Harry B. Helmsley Charitable Trust; Annette C. Merle-Smith; a National Institutes of Health subsídio R01 (MH095741); Instituto Nacional de Saúde Mental Acordo Cooperativo Número U19MH106434 e Fundação G. Harold e Leila Y. Mathers.