Novo alvo identificado para o tratamento da doença do envelhecimento prematuro

Novo alvo identificado para o tratamento da doença do envelhecimento prematuro

Os cientistas descobriram que um RNA específico se acumula em pessoas com progéria e que a inibição do RNA reverte os sinais de envelhecimento e prolonga a expectativa de vida em camundongos

LA JOLLA – Um trecho de DNA que salta ao redor do genoma humano desempenha um papel nos distúrbios do envelhecimento prematuro, descobriram cientistas do Salk Institute e da King Abdullah University of Science and Technology (KAUST) na Arábia Saudita. Em pessoas com envelhecimento precoce, ou progéria, o RNA codificado por esse DNA móvel se acumula dentro das células. Além do mais, os cientistas descobriram que o bloqueio desse RNA reverte a doença em camundongos.

Os resultados, publicados na Science Translational Medicine em 10 de agosto de 2022, concentre-se em um pedaço de RNA conhecido como LINE-1.

“Essas descobertas fornecem uma nova visão sobre as síndromes progeroides e como tratá-las, ao mesmo tempo em que destacam a importância do RNA LINE-1 no envelhecimento normal”, diz o co-autor correspondente Juan Carlos Izpisua Belmonte, professor do Laboratório de Expressão Gênica de Salk e diretor do Altos Labs San Diego Institute of Science.

As síndromes progeroides, que incluem a síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford e a síndrome de Werner, causam envelhecimento acelerado em crianças e adolescentes. Os pacientes desenvolvem não apenas aparências físicas impressionantes, mas também sintomas e doenças tipicamente associados à idade avançada, como doenças cardíacas, catarata, diabetes tipo 2, osteoporose e câncer. Atualmente, não existem tratamentos eficazes para as síndromes progeroides.

Izpisua Belmonte e seus colegas sabiam que uma das assinaturas moleculares do envelhecimento normal e das síndromes progeróides é a organização geral alterada do DNA. Quando o DNA é empacotado de maneira diferente nos núcleos das células, ele muda quais genes são acessíveis para a célula usar e pode, portanto, mudar drasticamente o comportamento e a função de uma célula.

Os cientistas também sabiam que os genomas humanos contêm centenas de elementos LINE-1 que se propagam e se movem pelo genoma, bem como codificam o RNA LINE-1. A função desses elementos é pouco compreendida, mas eles mudam e se multiplicam com a idade, bem como em doenças como câncer e doenças cardiovasculares. A equipe de Izpisua Belmonte questionou se eles também mudaram nas síndromes progeroides.

“As sequências repetidas como LINE-1 compõem uma grande porcentagem de nossos genomas, mas não é dada muita atenção aos efeitos do RNA LINE-1 que aumentam com a idade nos núcleos”, diz o co-primeiro autor Pradeep Reddy, ex- Salk, cientista da equipe e atual principal cientista do Altos Labs.

Os pesquisadores estudaram células derivadas de pacientes com síndromes progeroides e descobriram que elas tinham quatro a sete vezes mais LINE-1 RNA do que células de indivíduos saudáveis. Além disso, eles mostraram que o acúmulo de LINE-1 RNA veio antes das principais mudanças estruturais no DNA que já estavam associadas à progéria.

A equipe então desenvolveu moléculas que poderiam se ligar especificamente ao LINE-1 RNA, impedindo que o RNA se acumulasse e afetasse as células. Esse tipo de tratamento reverteu os sinais moleculares da progéria em células isoladas e estendeu a vida útil de camundongos com mutações genéticas que normalmente causam envelhecimento prematuro. Em ambos os casos, a expressão de genes associados à proliferação celular e à estrutura do DNA aumentou após o tratamento, enquanto a expressão de genes associados ao envelhecimento, inflamação e dano ao DNA diminuiu.

“Direcionar o RNA do LINE-1 pode ser uma maneira eficaz de tratar síndromes progeroides, bem como outras doenças relacionadas à idade que foram conectadas ao LINE-1, incluindo distúrbios neuropsiquiátricos, oftalmológicos, metabólicos e cânceres”, diz Izpisua Belmonte, titular do a cadeira Roger Guillemin. “Eventualmente, pensamos que esta abordagem pode levar a tratamentos para ajudar a estender a extensão da saúde humana”.

Os pesquisadores estão planejando estudos futuros para entender melhor o que causa o acúmulo de LINE-1 RNA e como ele pode ser prevenido com medicamentos em pacientes humanos. Um pedido de patente para o trabalho atual visando o LINE-1 RNA foi arquivado.

Outros autores incluíram Javier Prieto Martinez e Alejandro Ocampo de Salk; Mako Yamamoto e Concepcion Rodriguez Esteban dos Laboratórios Salk e Altos; Peng Liu, Dalila Bensaddek, Huoming Zhang, Leila Abassi, Mirko Celii, Arianna Mangiavacchi, Valerio Orlando e Francesco Della Valle da KAUST; Alfonso Saera e Riccardo Aiese Cigliano da Sequentia Biotech; Estrella Nuñez Delicado da Universidade Católica San Antonio de Murcia; e Steve Horvath do Altos Labs.

O trabalho foi financiado em parte pela KAUST (BAS/1/01-01), o Programa de Bolsas de Pesquisa Competitiva KAUST, a Iniciativa de Saúde Inteligente KAUST, a Fundação Moxie e a Universidad Católica San Antonio de Murcia.

DOI: 10.1126/scitranslmed.abl6057