Novas pistas porque o tratamento padrão-ouro para transtorno bipolar não funciona para a maioria dos pacientes

Novas pistas porque o tratamento padrão-ouro para transtorno bipolar não funciona para a maioria dos pacientes

Pesquisadores da Salk descobrem que a ativação diminuída do gene chamado LEF1 é mais comum em neurônios de pessoas com transtorno bipolar que não respondem ao lítio, apontando o caminho para um novo tratamento em potencial

LA JOLLA—O lítio é considerado o padrão-ouro para o tratamento do transtorno bipolar (BD), mas quase 70 por cento das pessoas com BD não respondem a ele. Isso os deixa em risco de alterações de humor debilitantes e potencialmente fatais. Pesquisadores do Salk Institute descobriram que o culpado pode estar na atividade genética – ou na falta dela.

Um novo estudo liderado pelo professor e presidente Salk medidor enferrujado, publicado na revista Psiquiatria Molecular em 4 de janeiro de 2021, mostra que a diminuição da ativação de um gene chamado LEF1 interrompe a função neuronal comum e promove a hiperexcitabilidade nas células cerebrais - uma marca registrada do BD. O trabalho pode resultar em um novo alvo de medicamento para BD, bem como um biomarcador para a não resposta ao lítio.

“Apenas um terço dos pacientes responde ao lítio com desaparecimento dos sintomas”, diz Renata Santos, coautora do estudo e colaboradora da pesquisa Salk. “Estávamos interessados ​​nos mecanismos moleculares por trás da resistência ao lítio, o que estava bloqueando o tratamento com lítio em não respondedores. Descobrimos que LEF1 era deficiente em neurônios derivados de não respondedores. Ficámos entusiasmados por ver que era possível aumentar o LEF1 e os seus genes dependentes, tornando-o um novo alvo para intervenção terapêutica na DB.”

O estudo se baseia na equipe descobertas anteriores, que relatou que os neurônios de pessoas com TB que não respondem ao lítio são maiores, disparam de maneira diferente (são mais facilmente estimulados ou hiperexcitáveis) e têm fluxo de potássio aumentado.

Os assuntos do estudo atual da equipe incluíram respondedores de lítio, não respondedores e pessoas sem BD (controles). Usando métodos de células-tronco, os pesquisadores cultivaram neurônios a partir das células sanguíneas dos sujeitos e compararam a disposição genética e o comportamento dos neurônios dos três grupos.

Eles analisaram muitos genes em geral, mas o LEF1 se destacou como um dos mais diferentes entre os não respondedores. Normalmente, o LEF1 desempenha um papel decisivo na função neuronal ao emparelhar-se com outra proteína chamada beta-catenina. O emparelhamento normalmente ativa outros genes que regulam o nível de atividade no neurônio. Nos neurônios de controle ou resposta, o lítio permite que a beta-catenina se emparelhe com o LEF1. Mas em não respondedores, o lítio é ineficaz porque os níveis de LEF1 são muito baixos para que o emparelhamento ocorra, portanto não há regulação da atividade celular. 

Quando a equipe administrou ácido valpróico, um tratamento frequentemente usado para não respondedores, as medições mostraram níveis aumentados de LEF1 e ativação de outros genes relevantes. E quando a equipe silenciou o gene LEF1 nos neurônios de controle, eles descobriram que os genes relacionados não foram ativados. Juntos, esses resultados indicam o papel crítico que o LEF1 desempenha no controle da hiperexcitabilidade neuronal.

“Quando silenciamos o gene LEF1, os neurônios se tornaram hiperexcitáveis”, diz Shani Stern, coautor do estudo e cientista visitante do Salk. “E quando usamos ácido valpróico, a expressão de LEF1 aumentou e reduzimos a hiperexcitabilidade. Isso mostra que existe uma relação causal e é por isso que achamos que o LEF1 pode ser um possível alvo para a terapia medicamentosa”.

O LEF1 também pode ajudar os pesquisadores a desenvolver um teste de triagem para capacidade de resposta. Atualmente, os médicos só podem determinar se um paciente responde ao lítio administrando um curso completo de tratamento, que pode levar um ano. Agora, a atividade moderada de LEF1 pode ser um indicador de que um paciente não responderá ao lítio, permitindo uma maneira mais rápida e eficiente de abordar a terapia.

Os membros da equipe já contemplam os próximos passos. Isso inclui olhar para outros tipos de células, como astrócitos e neurônios GABAérgicos, para entender a rede neural bipolar como um todo; identificação de outros genes que poderiam ser benéficos para não respondedores; e encontrar outras drogas que podem ativar o LEF1.

“O LEF1 funciona de várias maneiras em diferentes partes do corpo, então você não pode simplesmente ativá-lo em todos os lugares”, diz Carol Marchetto, co-autora correspondente e colaboradora da pesquisa Salk. “Você quer ser mais específico, ativando o LEF1 de forma direcionada ou ativando genes a jusante que são relevantes para a falta de resposta ao lítio”.

Outros autores do estudo foram Sara B. Linker, Ana PD Mendes, Lynne Randolph-Moore, Vipula Racha, Yeni Kim, Maxim N. Shokhirev e Galina Erikson de Salk; John R. Kelsoe da Universidade da Califórnia em San Diego; Anne G. Bang do Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute; e M. Alda da Dalhousie University.

O trabalho foi financiado pelos National Institutes of Health, Chapman Foundation e Helmsley Charitable Trust, National Cancer Institute, National Cooperative Reprogrammed Cell Research Groups, JPB Foundation, Annette C. Merle-Smith, Robert and Mary Jane Engman Foundation e o financiamento do programa de liderança Zuckerman STEM.

DOI: 10.1038/s41380-020-00981-3