Novas descobertas destacam a promessa de organismos quiméricos para ciência e medicina

Novas descobertas destacam a promessa de organismos quiméricos para ciência e medicina

Os cientistas da Salk avançam nas tecnologias de edição de células-tronco e genoma para ajudar os pesquisadores a estudar a evolução e as doenças, testar drogas terapêuticas e possivelmente cultivar órgãos para transplante

LA JOLLA—Avanços rápidos na capacidade de cultivar células, tecidos e órgãos de uma espécie dentro de um organismo de uma espécie diferente oferecem uma oportunidade sem precedentes para abordar mistérios científicos de longa data e abordar problemas urgentes de saúde humana, particularmente a necessidade de órgãos e tecidos para transplante.

Em um artigo do tour de force artigo publicado na edição de 26 de janeiro de 2017 da revista Célula, os cientistas do Salk Institute relatam avanços em várias frentes na corrida para integrar células-tronco de uma espécie no estágio inicial de desenvolvimento de outra.

Combinando tecnologias de ponta de edição de genes e células-tronco, os cientistas conseguiram cultivar um pâncreas de rato, coração e olhos em um camundongo em desenvolvimento, fornecendo prova de conceito de que órgãos funcionais de uma espécie podem ser cultivados em outra. Eles também foram capazes de gerar células e tecidos humanos em embriões de porcos e bovinos em estágio inicial, marcando o primeiro passo para a geração de órgãos humanos transplantáveis ​​usando grandes animais cujo tamanho, fisiologia e anatomia dos órgãos são semelhantes aos humanos.

Os cientistas descobriram, no entanto, que a integração total de células de espécies divergentes pode ser mais difícil do que combinar células de ratos e camundongos – que são parentes evolucionários mais próximos.

“Nossas descobertas podem oferecer esperança para o avanço da ciência e da medicina, fornecendo uma capacidade sem precedentes para estudar o desenvolvimento inicial do embrião e a formação de órgãos, bem como um novo caminho potencial para terapias médicas”, diz Salk Professor Juan Carlos Izpisua Belmonte, um autor sênior do artigo e um dos principais especialistas neste campo. “Mostramos que uma tecnologia direcionada com precisão pode permitir que um organismo de uma espécie produza um órgão específico composto por células de outra espécie. Isso nos fornece uma ferramenta importante para estudar a evolução, biologia e doenças das espécies e pode levar, em última análise, à capacidade de cultivar órgãos humanos para transplante”.

Uma quimera interespécies é um organismo que contém células de diferentes espécies. A palavra “quimera” originalmente descrevia criaturas mitológicas ou divindades em religiões politeístas. Na ciência, as quimeras interespécies surgiram como valiosas ferramentas de pesquisa básica com potencial para futuras aplicações clínicas. Em um estudo publicado em 2015 na Natureza, A equipe de Izpisua Belmonte relatou a primeira tentativa bem-sucedida de integrar totalmente as células-tronco pluripotentes humanas em embriões de camundongos inviáveis, de modo que as células humanas começaram a se desenvolver em tecidos em estágio inicial.

Os cientistas há muito esperavam usar células-tronco para cultivar órgãos substitutos para pacientes em laboratório, mas isso se mostrou desafiador devido à complexidade de recriar a fisiologia de um animal a partir do zero. O estudo anterior de Salk abriu as portas para uma nova alternativa: usar um hospedeiro animal quimérico para cultivar tecidos e órgãos humanos. A pesquisa também abriu uma nova janela para o estágio inicial de desenvolvimento de humanos e animais, oferecendo uma nova maneira de estudar os complexos programas de desenvolvimento que orquestram como as células formam os muitos tecidos e órgãos do corpo.

O novo Célula O paper relata como a equipe do Izpisua Belmonte expandiu esse trabalho anterior, detalhando a variedade de experimentos que o laboratório de Belmonte realizou para avançar a tecnologia.

Em um experimento, eles usaram a tecnologia de edição de genes conhecida como CRISPR-Cas9 em embriões de camundongos para desligar o gene que produz o pâncreas. Eles então inseriram células-tronco pluripotentes de rato, que continham um gene de pâncreas intacto, em cada embrião de camundongo. Uma vez implantados em mães substitutas de camundongos, os embriões se desenvolveram normalmente – exceto pelo fato de que cada camundongo estava desenvolvendo um pâncreas de rato. Esse sucesso levou a equipe a tentar cultivar outros órgãos de ratos em camundongos, incluindo olhos e coração.

Surpreendentemente, eles também observaram que células-tronco pluripotentes de rato geraram uma vesícula biliar em um camundongo, órgão que não está presente em ratos. “Nossos experimentos com roedores revelam um segredo profundo: um camundongo em desenvolvimento foi capaz de desbloquear um programa de desenvolvimento da vesícula biliar em células de ratos que normalmente é suprimido durante o desenvolvimento do rato”, disse Jun Wu, cientista da equipe da Salk e principal autor dos artigos anteriores e novos. . “Isso destaca a importância do ambiente hospedeiro no controle do desenvolvimento de órgãos e especiação evolutiva”.

Wu disse que o experimento com camundongos e ratos também mostrou que o cultivo de órgãos humanos para transplante em animais pode ser realmente possível. “Cada camundongo era saudável e tinha uma expectativa de vida normal, o que indicava que o desenvolvimento prosseguia adequadamente”.

No entanto, não é prático cultivar órgãos humanos em camundongos ou ratos, porque os roedores são simplesmente muito pequenos e têm um desenvolvimento diferente. Assim, em outros experimentos, a equipe se voltou para os porcos, cujos tamanhos de órgãos e prazos de desenvolvimento são mais comparáveis ​​aos nossos. Depois de gerar vários tipos diferentes de células-tronco pluripotentes induzidas por humanos (iPS), os cientistas inseriram os tipos mais promissores em embriões de porco e implantaram com sucesso em porcas com esses embriões. Os pesquisadores interromperam o experimento em quatro semanas para avaliar a segurança e a eficácia da tecnologia até aquele ponto.

Alguns embriões mostraram que as células humanas estavam começando a se especializar e se transformar em precursores de tecido, embora a taxa de sucesso e o nível de contribuições de células iPS humanas em porcos fossem muito menores do que em embriões de camundongos contendo células de ratos.

Os resultados representam a primeira tentativa bem-sucedida de integrar células iPS humanas em uma espécie animal de grande porte e podem fornecer informações sobre como as doenças humanas começam e progridem, além de fornecer uma nova plataforma para testes de toxicidade de drogas. Os cientistas ressaltam que a pesquisa ainda está em estágios iniciais e que ainda existem desafios significativos para o desenvolvimento de terapias médicas baseadas na tecnologia.

“Claro, o objetivo final da pesquisa quimérica é saber se podemos usar células-tronco e tecnologias de edição de genes para gerar tecidos e órgãos humanos geneticamente compatíveis, e estamos muito otimistas de que o trabalho contínuo levará ao sucesso final”. diz Izpisua Belmonte. “Mas, no processo, estamos obtendo uma melhor compreensão da evolução das espécies, bem como da embriogênese humana e das doenças que são difíceis de obter de outras maneiras.

O trabalho futuro envolverá continuar a entender os limites para conseguir que as células humanas sejam incorporadas com sucesso em animais.

Outros autores incluídos: Aida Platero Luengo, Masahiro Sakurai, Atsushi Sugawara, Takayoshi Yamauchi, Keiichiro Suzuki, Mariana Morales Valencia, Daiji Okumura, Jingping Luo, Tomoaki Hishida, Emi Suzuki, Paloma Martinez-Redondo, Alejandro Ocampo, Pradeep Reddy, Concepcion Rodriguez Esteban e W. Travis Berggren do Salk Institute; Maria Antonia Gil, Cristina Cuello, Imaculada Parrilla, Cristina A. Martinez, Alicia Nohalez, Jordi Roca e Emilio A. Martinez do Universidade de Múrcia Campus de Espinardo; Yanina Soledad Bogliotti, Marcela Vilarino, Delia Soto, Huili Wang, Elizabeth A. Maga e Pablo Juan Ross do University of California, Davis; Llanos Martinez, Sonia Sanchez, Estrella Nuñez e Jeronimo Lajara do Universidade Católica de San Antonio de Murcia; Isabel Guillen e Pedro Guillen de Clínica Centro Fundação Pedro Guillén; e Josep M. Campistol da Clínica Hospitalar de Barcelona.

A obra foi financiada por A Fundação Séneca; uma Bolsa de Nova Pesquisa do Senado Acadêmico da Universidade da Califórnia, Davis; a Universidade Católica San Antonio de Murcia; Fundação Dr. Pedro Guillen; o G. Harold e Leila Y. Mathers Charitable Foundation; e Fundação Moxie.