Neurônios motores crescentes guiados por “relação de amor e ódio” com os vasos sanguíneos

Neurônios motores crescentes guiados por “relação de amor e ódio” com os vasos sanguíneos

Os pesquisadores da Salk descobriram que os neurônios navegam no corpo de uma maneira que é influenciada por genes que controlam as células dos vasos sanguíneos - que são necessárias para os neurônios e atrapalham seu caminho

LA JOLLA - Quando os neurônios envolvidos no movimento - chamados neurônios motores - se formam, eles devem construir conexões que vão do cérebro, tronco cerebral ou medula espinhal até a cabeça, braços ou pontas dos pés. Como os neurônios navegam nesses sistemas e “decidem” onde e como crescer tem sido um mistério.

Agora, um novo estudo colaborativo entre cientistas do Salk Institute e colegas do San Raffaele Scientific Institute, na Itália, mostra como os genes dos vasos sanguíneos desempenham um papel crítico no desenvolvimento dos neurônios motores, dizendo aos vasos sanguíneos para saírem do caminho.

As descobertas, publicadas em 7 de outubro de 2022 na revista Neurônio, fornecem uma nova compreensão de como uma relação “push-pull” com os vasos sanguíneos – na qual os neurônios em crescimento atraem os vasos sanguíneos para eles enquanto também os empurram para fora do caminho – orienta o crescimento e o desenvolvimento dos neurônios motores e, potencialmente, um grande variedade de tipos de células em todo o corpo. A descoberta também tem implicações para a compreensão de doenças nas quais as conexões dos neurônios motores são destruídas, como a esclerose lateral amiotrófica (ALS) ou a atrofia muscular espinhal (SMA).

“Esta descoberta revela um conjunto de interações moleculares e celulares que não haviam sido compreendidas antes”, diz o co-autor correspondente Samuel Pfaff, professor do Gene Expression Laboratory e titular da cadeira Benjamin H. Lewis no Salk. “Nossa descoberta de como esses genes regulam o crescimento dos vasos sanguíneos e o desenvolvimento dos neurônios tem implicações que vão desde a compreensão de como outros circuitos cerebrais se formam até a compreensão de como as células cancerígenas interagem com seu ambiente”.

As conexões dos neurônios motores são formadas durante o desenvolvimento fetal. Esse processo de conexão do sistema nervoso é primorosamente preciso, com células fazendo trilhões de conexões que atingem todo o corpo. E, no entanto, o processo genético que dirige esse desenvolvimento ainda é pouco compreendido.

Pesquisas anteriores se concentraram no papel de genes específicos diretamente relacionados aos neurônios motores e como eles crescem. Mas para este estudo, os cientistas adotaram uma abordagem mais ampla, observando os genes dentro e fora do sistema nervoso.

Os pesquisadores randomizaram mutações genéticas em camundongos e examinaram de perto os neurônios motores em desenvolvimento dos animais. Para sua surpresa, eles descobriram que os camundongos cujos neurônios motores não estavam crescendo corretamente tinham mutações que afetavam não o sistema nervoso, mas o sistema vascular, que inclui os vasos sanguíneos.

Em camundongos saudáveis, os neurônios motores podem crescer a partir da medula espinhal e navegar pelos tecidos circundantes para alcançar grupos musculares distantes. No entanto, os cientistas observaram que nos camundongos com mutações vasculares, os neurônios motores pareciam ficar presos atrás de uma barreira de vasos sanguíneos. Eles descobriram que a mutação afetou a capacidade dos vasos sanguíneos de sentir a aproximação dos neurônios e sair do caminho.

“Há uma colisão entre os axônios em crescimento e as células vasculares”, diz o co-autor Dario Bonanomi, líder do grupo de neurobiologia molecular no Instituto Científico San Raffaele em Milão, Itália, e ex-Salk. “Quando você retira esse receptor das células dos vasos sanguíneos, os axônios motores colidem com os vasos sanguíneos e seu progresso em direção aos músculos é prejudicado e bloqueado.”

A descoberta ilumina a delicada dança dos neurônios em desenvolvimento, que precisam atrair os vasos sanguíneos para alimentar seu crescimento, ao mesmo tempo em que os repelem para sair do caminho. É relevante abordar os obstáculos que devem ser superados no desenvolvimento da “terapia de substituição” do neurônio motor usando células-tronco, um tratamento potencial para doenças em que os neurônios motores degeneram, incluindo ALS e SMA.

No futuro, os cientistas planejam examinar o “crosstalk” entre nervos e vasos sanguíneos em outros contextos, bem como a forma como os sistemas nervoso e vascular respondem a acidentes vasculares cerebrais, lesões cerebrais e doenças degenerativas como ALS e SMA.

Outros autores incluíram Neal D. Amin de Salk; Luis F. Martins, Ilaria Brambilla, Alessia Motta, Stefano de Pretis, Ganesh Parameshwar Bhat, Aurora Badaloni e Chiara Malpighi do San Raffaele Scientific Institute na Itália; Fumiyasu Imai e Yutaka Yoshida do Burke Neurological Institute em Nova York; e Ramiro D. Almeida da Universidade de Coimbra em Portugal.

Este trabalho foi financiado pelo European Research Council (concessão 335590), o Giovanni Armenise-Harvard Foundation Career Development Award, o Howard Hughes Medical Institute Investigator Award, o National Institute of Neurological Disorders and Stroke (RO1 NS123160-01), o Sol Goldman Charitable Trust e a Cátedra Benjamin H. Lewis em Neurociência.

DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuron.2022.09.021