Neurônios em deterioração são fonte de inflamação do cérebro humano na doença de Alzheimer

Neurônios em deterioração são fonte de inflamação do cérebro humano na doença de Alzheimer

Uma terapia administrada em laboratório a neurônios derivados de pacientes pode eliminar células em deterioração, levando a consequências positivas para as células saudáveis ​​remanescentes

LA JOLLA—Apesar de décadas de pesquisa, a doença de Alzheimer continua sendo uma demência debilitante e eventualmente fatal, sem opções de tratamento eficazes. Mais de 95 por cento dos casos de doença de Alzheimer não têm origem conhecida. Agora, cientistas do Instituto Salk descobriram que os neurônios de pessoas com doença de Alzheimer apresentam deterioração e passam por um processo de estresse chamado senescência. Esses neurônios apresentam perda de atividade funcional, metabolismo prejudicado e aumento da inflamação cerebral.

Os pesquisadores também descobriram que direcionar os neurônios em deterioração com a terapêutica pode ser uma estratégia eficaz para prevenir ou tratar a doença de Alzheimer. As descobertas foram publicadas online no Cell Stem Cell em dezembro de 1, 2022.

“Nosso estudo demonstra claramente que essas células não replicantes estão passando pelo processo de deterioração da senescência e que isso está diretamente relacionado à neuroinflamação e à doença de Alzheimer”, diz o co-autor correspondente e professor medidor enferrujado, presidente do Salk Institute e titular da Vi and John Adler Chair for Research on Age-Related Neurodegenerative Disease.

À medida que as células envelhecem, elas podem sofrer senescência celular, o que contribui para a disfunção tecidual e distúrbios relacionados à idade. Acredita-se também que a senescência desempenhe um papel no estresse celular, danos moleculares e iniciação do câncer. No entanto, os cientistas acreditavam anteriormente que a senescência ocorria principalmente nas células em divisão, não nos neurônios. Pouco se sabia sobre o estado de envelhecimento dos neurônios humanos.

Neste estudo, Gage e sua equipe coletaram amostras de pele de pessoas com doença de Alzheimer e converteram essas células diretamente em neurônios no laboratório. Eles testaram esses neurônios para ver se eles sofrem senescência e examinaram os mecanismos envolvidos no processo. Eles também exploraram marcadores de senescência e expressão gênica de cérebros post-mortem de 20 pessoas com doença de Alzheimer e controles saudáveis ​​correspondentes. Isso permitiu que a equipe confirmasse que os resultados do laboratório eram verdadeiros no tecido cerebral humano real.

A equipe de Gage descobriu que os neurônios senescentes são uma fonte da inflamação cerebral tardia observada na doença de Alzheimer. À medida que os neurônios se deterioram, eles liberam fatores inflamatórios que desencadeiam uma cascata de inflamação cerebral e fazem com que outras células cerebrais fiquem descontroladas. Além disso, o gene KRAS, comumente envolvido no câncer, pode ativar a resposta senescente.

“Os cientistas normalmente não validam seus resultados de laboratório em tecido cerebral humano. O fato de nossas descobertas serem consistentes em ambas as configurações apóia nossos resultados de que esses neurônios senescentes estão realmente tendo uma resposta inflamatória robusta que está afetando significativamente o cérebro ”, diz o primeiro autor Joseph Herdy, aluno de pós-graduação no laboratório Gage.

Os autores observam que as consequências de um pequeno número de neurônios senescentes no cérebro envelhecido podem ter um impacto significativo na função cerebral. Isso porque um único neurônio pode fazer mais de 1,000 conexões com outros neurônios, afetando o sistema de comunicação do cérebro.

Além dessas descobertas, os autores também administraram um terapêutico (um coquetel de Dasatinib + Quercetina) aos neurônios do paciente em um prato. Ambas as drogas são usadas para remover células senescentes do corpo em condições como osteoartrite, então os autores queriam ver se elas também eram eficazes em células senescentes no sistema nervoso central. Eles descobriram que o coquetel de drogas reduziu o número de neurônios senescentes a níveis normais. O direcionamento de células senescentes pode, portanto, ser uma abordagem útil para retardar a neuroinflamação e a neurodegeneração na doença de Alzheimer.

Os pesquisadores dizem que é importante observar que o coquetel terapêutico testado neste estudo normalmente não pode entrar no cérebro. No entanto, existem medicamentos conhecidos que podem atravessar a barreira hematoencefálica que provavelmente agem de maneira semelhante e podem, possivelmente, ser usados ​​como uma opção de tratamento no futuro.

Mais pesquisas ainda precisam ser conduzidas sobre como os neurônios senescentes levam à doença de Alzheimer, bem como as consequências da remoção desses neurônios do cérebro. No futuro, os autores planejam testar algumas das drogas que podem entrar no cérebro para ver como elas afetam os neurônios senescentes. Eles também explorarão os mecanismos de condução da senescência e verificarão se certas regiões do cérebro são mais propensas a essa deterioração do que outras.

Outros autores incluem Ravi Agarwal, Lukas Karbacher, Dina Zangwill e Jerome Mertens de Salk; Johannes Schlachetzki, Doug Galasko e Christopher Glass da UC San Diego; e Larissa Traxler e Lena Boehnke da Leopold-Franzens-University Innsbruck na Áustria.

O trabalho foi financiado pela Fundação BrightFocus; Instituto Nacional do Envelhecimento (AG056306, AG05611, AG057706, K99-AG056679 e AG072502); a União Europeia (ERC-STG-2019-852086 e H2020-MSCA-IF-2017-797205); a Fundação Chen; o fundo de ciência austríaco (FWF-I5057); o Paul G. Allen Frontiers Group (#19PABHI34610000); a Fundação Grace; a Fundação JPB; Annette C. Merle-Smith; Lynn e Edward Streim e o Ray and Dagmar Dolby Family Fund; a Fundação de Pesquisa da Via Láctea; a Fundação da Família Paul G. Allen; a Stichting ASC Academy; o Instituto de Medicina Regenerativa da Califórnia (RT2-01927); o Shiley-Marcos Alzheimer's Disease Research Center (ADRC; AG062429) na UC San Diego; a Fundação Waitt; e a Fundação Chapman.

DOI: 10.1016 / j.stem.2022.11.010