19 de fevereiro de 2020
Os pesquisadores de Salk também encontraram diferenças adicionais entre os neurônios de pessoas com transtorno bipolar que respondem ao lítio e aqueles que não o fazem.
Os pesquisadores de Salk também encontraram diferenças adicionais entre os neurônios de pessoas com transtorno bipolar que respondem ao lítio e aqueles que não o fazem.
LA JOLLA - Pessoas com transtorno bipolar experimentam mudanças dramáticas de humor, oscilando entre períodos frequentemente debilitantes de mania e depressão. Enquanto um terço das pessoas com transtorno bipolar pode ser tratado com sucesso com a droga lítio, a maioria dos pacientes luta para encontrar opções de tratamento que funcionem.
Agora, um novo e abrangente conjunto de descobertas dos pesquisadores de Salk revela detalhes anteriormente desconhecidos, explicando por que alguns neurônios em pacientes bipolares oscilam entre serem excessivamente ou pouco excitados. Em dois artigos publicados na revista Psiquiatria Biológica in Fevereiro de 2020 e Outubro de 2019, Os pesquisadores de Salk usaram técnicas experimentais e computacionais para descrever como as variações nas correntes de potássio e sódio nas células cerebrais de pessoas com transtorno bipolar podem ajudar a explicar melhor por que alguns pacientes respondem ao lítio e outros não.
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Crédito: Salk Institute
“Este é um progresso empolgante para a compreensão dos mecanismos celulares que causam o transtorno bipolar”, diz Salk Professor medidor enferrujado, autor sênior do estudo e presidente do Instituto. “Também nos deixa um passo mais perto de sermos capazes de desenvolver novas terapêuticas para tratar a doença.”
Em 2015, Gage e seus colegas descobriram pela primeira vez as diferenças iniciais entre as células cerebrais de pacientes que respondem ao lítio e aqueles que não. Em ambos os casos, os neurônios da região do giro denteado (DG) do cérebro eram hiperexcitáveis - mais facilmente estimulados - em comparação com os neurônios DG de pessoas sem transtorno bipolar. Mas, quando expostas ao lítio, apenas as células dos conhecidos respondedores ao lítio foram acalmadas pela droga.
Na nova pesquisa, a equipe de Gage – curiosa para saber se os resultados eram verdadeiros em diferentes áreas do cérebro – conduziu experimentos semelhantes, mas com sondagens mais profundas e usando um tipo diferente de neurônio do que antes. Eles desenvolveram os neurônios – chamados neurônios piramidais CA3 – de seis pessoas com transtorno bipolar, três das quais responderam ao lítio.
Enquanto em estudos anteriores os neurônios DG de todos os pacientes bipolares eram hiperexcitáveis, no novo estudo, apenas os neurônios CA3 dos respondedores ao lítio eram hiperexcitáveis o tempo todo.
“Os neurônios eram muito diferentes entre os que responderam e os que não responderam”, diz Shani Stern, associado da pesquisa de Salk, primeiro autor de ambos os artigos. “É quase como se fossem duas doenças diferentes.”
Estudando os neurônios CA3 de respondedores de lítio mais de perto, a equipe descobriu que essas células tinham um número maior do que o normal de canais de potássio, bem como correntes de potássio mais fortes através desses canais. As correntes aumentadas de potássio, mostraram os cientistas, eram responsáveis pela hiperatividade dos neurônios CA3: quando expunham as células a um bloqueador de canal de potássio, a hiperatividade desaparecia. Curiosamente, quando expuseram as células ao lítio, a droga não apenas reverteu a hiperatividade, mas também reduziu as correntes de potássio ao mesmo tempo.
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Crédito: Salk Institute
Além disso, a equipe observou inicialmente que os neurônios CA3 dos não respondedores ao lítio, em média, apresentavam excitabilidade normal. Mas quando eles olharam mais de perto as células individuais ao longo do tempo, encontraram uma história diferente.
“Havia dias em que eu media as células e todo o grupo ficava hiperexcitável, e em outros dias todos ficavam hipoexcitáveis”, diz Stern. “E então havia momentos em que as células seriam divididas; alguns seriam muito hiperexcitáveis e outros muito hipoexcitáveis”.
Para entender melhor o que estava causando essas flutuações, os pesquisadores projetaram uma simulação computacional da atividade do neurônio CA3. A simulação de computador revelou que reduções drásticas nas correntes de sódio e um aumento na amplitude das correntes de potássio poderiam levar ao mesmo tipo de instabilidade neuronal nos neurônios CA3 – explicando tanto a hiperexcitabilidade quanto a hipoexcitabilidade. Quando os pesquisadores expuseram neurônios CA3 de não respondedores a bloqueadores de canais de potássio, sua excitabilidade tornou-se mais próxima dos níveis de controle. As descobertas fortaleceram o caso de que as correntes de potássio desempenham um papel no transtorno bipolar - tanto em respondedores quanto em não respondedores ao lítio - e podem ajudar os pesquisadores a entender como direcionar melhor as drogas.
A equipe está planejando estudos adicionais sobre o que acontece com grandes redes de neurônios quando elas alternam entre as fases hiperexcitável e hipoexcitável para entender se essas mudanças podem estar conduzindo os humores maníacos e depressivos observados no transtorno bipolar.
Outros pesquisadores nos papéis foram Anindita Sarkar, Dekel Galor, Tchelet Stern, Arianna Mei, Yam Stern, Ana PD Mendes, Lynne Randolph-Moore, Renata Santos, Maria C. Marchetto, Gabriela Goldberg, Thao Nguyen e Yongsung Kim de Salk; Guy Rouleau da Universidade McGill; Anne Bang do Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute; e Martin Alda da Dalhousie University.
O trabalho e os pesquisadores envolvidos foram apoiados pelo National Cancer Institute, National Institutes of Health, National Cooperative Reprogrammed Cell Research Groups, Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust, JPB Foundation, Annette C. Merle-Smith, a Fundação Robert e Mary Jane Engman e os Institutos Canadenses de Saúde.
Informação de Publicação
Blog
Psiquiatria Biológica
Título
Mecanismos subjacentes à hiperexcitabilidade de CA3 e neurônios do hipocampo do giro denteado derivados de pacientes com transtorno bipolar.
autores
Shani Stern, Anindita Sarkar, Tchelet Stern, Arianna Mei, Ana PD Mendes, Yam Stern, Gabriela Goldberg, Dekel Galor, Thao Nguyen, Lynne Randolph-Moore, Yongsung Kim, Guy Rouleau, Anne Bang, Martin Alda, Renata Santos, Maria C . Marchetto, Fred H. Gage
DOI
10.1016 / j.biopsych.2019.09.018
Blog
Psiquiatria Biológica
Título
Uma instabilidade fisiológica exibida em neurônios do hipocampo derivados de pacientes com transtorno bipolar não responsivos ao lítio
autores
Shani Stern, Anindita Sarkar, Dekel Galor, Tchelet Stern, Arianna Mei, Yam Stern, Ana PD Mendes, Lynne Randolph-Moore, Guy Rouleau, Anne Bang, Renata Santos, Martin Alda, Maria C. Marchetto, Fred H. Gage
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