Medicamento para diabetes tem implicações amplas e inesperadas para
envelhecimento saudável

Medicamento para diabetes tem implicações amplas e inesperadas para o envelhecimento saudável

Cientistas descobrem múltiplos mecanismos em ação na metformina, medicamento amplamente utilizado para diabetes

LA JOLLA—A metformina é o medicamento para diabetes tipo 2 mais comumente prescrito, mas os cientistas ainda não sabem como funciona para controlar os níveis de açúcar no sangue. Em um esforço colaborativo, pesquisadores do Salk Institute, The Scripps Research Institute e Weill Cornell Medical College usaram uma nova tecnologia para investigar por que ela funciona tão bem. As descobertas, que identificaram um número surpreendente de “interruptores” bioquímicos para vários processos celulares, também podem explicar por que a metformina demonstrou prolongar a saúde e a expectativa de vida em estudos recentes. A obra foi publicada em Cell Reports em dezembro de 3, 2019.

“Esses resultados nos fornecem novos caminhos a serem explorados para entender como a metformina funciona como um medicamento para diabetes, juntamente com seus efeitos de prolongamento da saúde”, diz o professor Reuben Shaw, co-autor correspondente do artigo e diretor do Centro de Câncer designado pelo NCI de Salk. “São caminhos que nem nós, nem ninguém, teria imaginado.”

Anteriormente, a única via bioquímica conhecida por ser ativada pela metformina era a via AMPK, que Shaw descobriu retarda o crescimento celular e altera o metabolismo quando os nutrientes são escassos, como pode ocorrer no câncer. Mas os cientistas acreditavam que mais vias do que a AMPK poderiam estar envolvidas.

Os cientistas desenvolveram uma nova plataforma de triagem para examinar as quinases, as proteínas que transferem grupos de fosfato, que são chaves liga/desliga críticas nas células e podem ser rapidamente alteradas pela metformina. Usando essa tecnologia, os pesquisadores foram capazes de decodificar centenas de eventos regulatórios de “troca de interruptores” que poderiam afetar o envelhecimento saudável.

“Ser orientado por John Yates, um dos principais investigadores de espectrometria de massa do mundo, e Reuben Shaw, um especialista no campo do metabolismo, permitiu-me desenvolver e aplicar uma nova tecnologia a uma questão biológica crítica: quais vias são reguladas pela metformina no fígado?” diz Ben Stein, primeiro autor e associado de pós-doutorado no Weill Cornell Medical College.

Os resultados revelaram que a metformina ativa quinases e vias inesperadas, muitas independentes da AMPK. Duas das quinases ativadas são chamadas de proteína quinase D e MAPKAPK2. Essas quinases são pouco compreendidas, mas sabe-se que têm alguma relação com o estresse celular, o que pode conectá-las aos efeitos de prolongamento da expectativa de vida e saúde observados em outros estudos. Na verdade, a metformina está atualmente sendo testada em vários ensaios clínicos em larga escala como uma droga que prolonga a saúde e a expectativa de vida, mas o mecanismo de como a metformina pode afetar a saúde e o envelhecimento não está claro. O estudo atual indica que a proteína quinase D e MAPKAPK2 podem ser dois atores no fornecimento desses efeitos terapêuticos e identifica novos alvos e processos celulares regulados pela AMPK que também podem ser críticos para os efeitos benéficos da metformina.

“Nunca imaginamos que essas duas quinases teriam algo a ver com a metformina”, diz Shaw, titular da cadeira William R. Brody. “Os resultados ampliam nossa compreensão de como a metformina induz um estresse leve que aciona sensores para restaurar o equilíbrio metabólico, explicando alguns dos benefícios relatados anteriormente, como envelhecimento saudável prolongado em organismos modelo que tomam metformina. As grandes questões agora são quais alvos da metformina podem beneficiar a saúde de todos os indivíduos, não apenas dos diabéticos tipo 2”.

Em seguida, os pesquisadores planejam examinar as novas vias de sinalização que descobriram com mais detalhes para entender melhor os efeitos benéficos da metformina.

Outros autores incluem Kristina Hellberg, Ying S. Hu, Chien-Min Hung, Erin Q. Toyama, Debbie S. Ross e Björn F. Lillemeier de Salk; Diego Calzolari, Lin He e John R. Yates III do The Scripps Research Institute; e Lewis C. Cantley do Weill Cornell Medical College.

O trabalho foi financiado por doações do NIH (R01-DK080425, R35-CA220538, P01-CA120964, R35 CA197588, P41-GM103533, R01-MH068770 e 1DP2GM105455-01), a NOMIS Foundation, a Waitt Foundation, a James B. Pendleton Charitable Trust, a Fundação George E. Hewitt para Pesquisa Médica e a American Cancer Society (122123-PF-12-029-01-TBE).