Droga experimental voltada para a doença de Alzheimer mostra efeitos antienvelhecimento

Droga experimental voltada para a doença de Alzheimer mostra efeitos antienvelhecimento

Equipe Salk encontra molécula que retarda o relógio em aspectos-chave do envelhecimento em animais

Pesquisadores do LA JOLLA–Salk Institute descobriram que um candidato a medicamento experimental destinado a combater A doença de Alzheimer A doença tem uma série de efeitos antienvelhecimento inesperados em animais.

A equipe Salk expandiu seu desenvolvimento anterior de um candidato a medicamento, chamado J147, que adota uma abordagem diferente ao visar o principal fator de risco de Alzheimer - a velhice. No novo trabalho, a equipe mostrou que o candidato a medicamento funcionou bem em um modelo de envelhecimento de camundongos que não é normalmente usado na pesquisa de Alzheimer. Quando esses camundongos foram tratados com J147, eles tiveram melhor memória e cognição, vasos sanguíneos mais saudáveis ​​no cérebro e outras características fisiológicas aprimoradas, conforme detalhado em 12 de novembro de 2015 na revista Envelhecendo.

“Inicialmente, o ímpeto era testar essa droga em um novo modelo animal que fosse mais semelhante a 99% dos casos de Alzheimer”, diz Antonio Currais, principal autor e membro do professor de David Schubert Laboratório de Neurobiologia Celular em Salk. “Não previmos que veríamos esse tipo de efeito antienvelhecimento, mas o J147 fez com que ratos velhos parecessem jovens, com base em vários parâmetros fisiológicos”.

A doença de Alzheimer é um distúrbio cerebral progressivo, recentemente classificado como a terceira principal causa de morte nos Estados Unidos e afetando mais de cinco milhões de americanos. É também a causa mais comum de demência em adultos mais velhos, de acordo com o National Institutes of Health. Embora a maioria das drogas desenvolvidas nos últimos 20 anos tenha como alvo os depósitos de placas amilóides no cérebro (que são uma marca registrada da doença), poucas se mostraram eficazes na clínica.

"Enquanto a maioria das drogas desenvolvidas nos últimos anos 20 visam os depósitos de placas de amilóide no cérebro (que são uma marca registrada da doença), nenhum provou ser eficaz na clínica", diz Schubert, autor sênior do estudo.

Vários anos atrás, Schubert e seus colegas começaram a abordar o tratamento da doença de um novo ângulo. Em vez de visar o amiloide, o laboratório decidiu se concentrar no principal fator de risco para a doença - a velhice. Usando telas baseadas em células contra toxicidades cerebrais associadas à velhice, eles sintetizaram o J147.

Anteriormente, a equipe descobriu que o J147 poderia prevenir e até reverter a perda de memória e a patologia de Alzheimer em camundongos que têm uma versão da forma herdada da doença de Alzheimer, o modelo de camundongo mais comumente usado. No entanto, esta forma da doença compreende apenas cerca de 1 por cento dos casos de Alzheimer. Para todos os outros, a velhice é o principal fator de risco, diz Schubert. A equipe queria explorar os efeitos do candidato a medicamento em uma raça de camundongos que envelhecem rapidamente e experimentam uma versão de demência que mais se assemelha ao distúrbio humano relacionado à idade.

Neste último trabalho, os pesquisadores usaram um conjunto abrangente de ensaios para medir a expressão de todos os genes no cérebro, bem como mais de 500 pequenas moléculas envolvidas com o metabolismo no cérebro e no sangue de três grupos de ratos que envelhecem rapidamente. Os três grupos de camundongos que envelheciam rapidamente incluíam um grupo jovem, outro velho e um velho, mas alimentado com J147 à medida que envelheciam.

Os ratos velhos que receberam o J147 tiveram melhor desempenho em memória e outros testes de cognição e também exibiram movimentos motores mais robustos. Os camundongos tratados com J147 também apresentaram menos sinais patológicos de Alzheimer em seus cérebros. É importante ressaltar que, devido à grande quantidade de dados coletados nos três grupos de camundongos, foi possível demonstrar que muitos aspectos da expressão gênica e do metabolismo nos camundongos velhos alimentados com J147 eram muito semelhantes aos dos animais jovens. Estes incluíram marcadores para aumento do metabolismo energético, redução da inflamação cerebral e redução dos níveis de ácidos graxos oxidados no cérebro.

Outro efeito notável foi que o J147 evitou o vazamento de sangue dos microvasos no cérebro de ratos velhos. “Os vasos sanguíneos danificados são uma característica comum do envelhecimento em geral e, no Alzheimer, muitas vezes é muito pior”, diz Currais.

Currais e Schubert observam que, embora esses estudos representem uma abordagem nova e empolgante para a descoberta de medicamentos para Alzheimer e testes em animais no contexto do envelhecimento, a única maneira de demonstrar a relevância clínica do trabalho é mover o J147 para ensaios clínicos em humanos para a doença de Alzheimer.

“Se comprovadamente seguro e eficaz para a doença de Alzheimer, o aparente efeito antienvelhecimento do J147 seria um benefício bem-vindo”, acrescenta Schubert. A equipe pretende iniciar os testes em humanos no próximo ano.

Outros autores no papel incluem Oswald Quehenberger do University of California, San Diego; e Joshua Goldberg, Catherine Farrokhi, Max Chang, Marguerite Prior, Richard Dargusch, Daniel Daugherty e Pamela Maher do Salk Institute.

Este estudo foi financiado pelo Salk Institute Pioneer Fund Postdoctoral Scholar Award e pelo Salk Nomis Fellowship Award, bolsas da Hewitt Foundation e Bundy Foundation e subsídios da Burns Foundation e do NIH.

A Salk emitiu uma patente sobre o J147 licenciada para a Abrexa Pharmaceuticals.