Mais do que apenas neurônios: um novo modelo para estudar a inflamação do cérebro humano

Mais do que apenas neurônios: um novo modelo para estudar a inflamação do cérebro humano

Cientistas da Salk criam modelo organoide do cérebro humano com astrócitos abundantes para estudar estresse e inflamação em doenças neurológicas como Alzheimer

LA JOLLA — O cérebro é normalmente descrito como uma rede complexa de neurônios enviando e recebendo mensagens. Mas os neurônios constituem apenas metade do cérebro humano. A outra metade – cerca de 85 bilhões de células – são células não neuronais chamadas glia. O tipo mais comum de células gliais são os astrócitos, que são importantes para apoiar a saúde e a atividade neuronal. Apesar disso, a maioria dos modelos laboratoriais existentes do cérebro humano não inclui astrócitos em níveis suficientes ou de todo, o que limita a utilidade dos modelos para estudar a saúde e as doenças do cérebro.

Agora, os cientistas da Salk criaram um novo modelo organoide do cérebro humano – uma coleção tridimensional de células que imita características dos tecidos humanos – que contém astrócitos maduros e funcionais. Com este modelo rico em astrócitos, os investigadores serão capazes de estudar a inflamação e o stress no envelhecimento e em doenças como a doença de Alzheimer com maior clareza e profundidade do que nunca. Os investigadores já utilizaram o modelo para revelar uma relação entre a disfunção dos astrócitos e a inflamação, bem como um alvo potencialmente drogável para perturbar essa relação.

Os resultados foram publicados em Biotecnologia Natural fevereiro 28, 2024.

“Os astrócitos são o tipo mais abundante de células gliais no cérebro, mas têm sido sub-representados em modelos organoides do cérebro”, diz o autor sênior medidor enferrujado, professor e Cátedra Vi e John Adler de Pesquisa em Doenças Neurodegenerativas Relacionadas à Idade em Salk. “Nosso modelo retifica esse déficit, oferecendo um organoide cerebral humano enriquecido com glia que pode ser usado para explorar as muitas maneiras pelas quais os astrócitos são essenciais para o funcionamento do cérebro e como eles respondem ao estresse e à inflamação em várias condições neurológicas”.

Nos últimos 10 anos, os organoides emergiram como uma ferramenta predominante para preencher a lacuna entre os estudos celulares e humanos. Os organóides podem imitar o desenvolvimento humano e a geração de órgãos melhor do que outros sistemas laboratoriais, permitindo aos investigadores estudar como os medicamentos ou doenças afectam as células humanas num cenário mais realista. Os organoides cerebrais são normalmente cultivados em placas de cultura, mas sua capacidade limitada de produzir com eficiência certas células cerebrais, como os astrócitos, permanece problemática.

Os astrócitos se desenvolvem através do mesmo caminho que os neurônios, começando primeiro como uma célula-tronco neuronal até que um interruptor molecular muda e muda o destino da célula de neurônio para astrócito. Para criar um organoide cerebral com populações abundantes de astrócitos, a equipe procurou uma maneira de acionar essa mudança.

Para fazer isso, os pesquisadores entregaram compostos gliogênicos específicos ao organoide, procurando ver se eles promoveriam a formação de astrócito. A equipa começou então a realizar testes para ver se os astrócitos se tinham desenvolvido e, em caso afirmativo, quantos e em que medida tinham amadurecido.

Os organoides cerebrais cultivados em uma placa ainda careciam do microambiente e do arranjo estrutural neuronal de um cérebro humano. Para criar um ambiente mais semelhante ao cérebro humano, os pesquisadores transplantaram os organoides em modelos de ratos, permitindo-lhes desenvolver-se ao longo de vários meses.

“Nosso modelo organoide transplantado produziu populações de astrócitos mais sofisticadas e diferenciadas do que seria possível com modelos mais antigos”, diz o co-autor Lei Zhang, ex-pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Gage. organoides. A organização de grupos funcionais de células no cérebro humano é muito difícil de imitar em laboratório, mas esses astrócitos em nosso modelo organoide estavam fazendo exatamente isso.

Depois de observar o desenvolvimento e a maturação do subtipo de astrócitos nos organoides transplantados, os pesquisadores tiveram como objetivo investigar o papel dos astrócitos no processo de neuroinflamação. O envelhecimento e as doenças neurológicas relacionadas com a idade têm fortes ligações ao sistema imunitário e à inflamação, e se os astrócitos também estão envolvidos nesta relação tem sido uma questão para os neurocientistas.

Para testar isto, os investigadores introduziram um composto pró-inflamatório nos organoides transplantados e descobriram que um subtipo de astrócitos foi ativado e promoveu novas vias pró-inflamatórias. Além disso, eles descobriram que uma molécula chamada CD38 era crucial na mediação do estresse metabólico e energético nesses astrócitos reativos. Saber que a sinalização CD38 desempenha este importante papel sugere que os inibidores de CD38 podem ser capazes de aliviar a neuroinflamação e o stress relacionado causado por estes astrócitos reativos, diz Gage.

“Criamos um modelo de cérebro humano para pesquisa que é mais semelhante ao seu homólogo da vida real do que nunca – ele tem todas as principais subclasses de astrócitos encontradas no córtex humano”, diz o co-autor Meiyan Wang, pesquisador de pós-doutorado em Laboratório de Gage. “Com este modelo, já encontrámos uma ligação entre a inflamação e a disfunção dos astrócitos e, no processo, revelamos o CD38 como um alvo potencialmente drogável para perturbar essa ligação.”

Suas descobertas baseiam-se outro modelo recente desenvolvido em laboratório que apresentava um tipo diferente de célula glial, chamada microglia. Embora este modelo rico em astrócitos seja o mais avançado até agora, a equipe já está procurando melhorar e expandir seu modelo organoide, incorporando tipos adicionais de células cerebrais e promovendo maior maturação celular. Entretanto, pretendem utilizar o modelo sofisticado para investigar a função e disfunção cerebral com novos detalhes, na esperança de que as suas descobertas levem a novas intervenções e terapêuticas para condições neurológicas como a doença de Alzheimer.

Outros autores incluem Sammy Weiser Novak, Jingting Yu, Iryna Gallina, Lynne Xu, Christina Lim, Sarah Fernandes, Maxim Shokhirev, April Williams, Monisha Saxena, Shashank Coorapati, Sarah Parylak, Cristian Quintero, Elsa Molina e Leonardo Andrade de Salk; e Uri Manor, que era professor pesquisador da Salk na época do estudo.

O trabalho foi apoiado pela American Heart Association, uma concessão do Paul G. Allen Frontiers Group (#19PABHI34610000), pela Fundação JPB, Annette C. Merle-Smith, Lynn e Edward Streim, pela Milky Way Foundation, Ray e Dagmar Dolby Family Fund , Institutos Nacionais de Saúde (R37 AG072502-03, P30 AG062429-05, P30 AG068635-04, R01 AG070154-04, AG056306-07, P01 AG051449-08, NCI CCSG: P30 014195, NINDS R24 Core Grant, National Eye Institute) , NGS Core Facility, GT3 Core Facility, Razavi Newman Integrative Genomics and Bioinformatics Core Facility, Chapman Foundation, Waitt Foundation, uma bolsa para jovens investigadores da Brain & Behavior Research Foundation NARSAD e um prêmio de pós-doutorado do Pioneer Fund.

DOI: 10.1038/s41587-024-02157-8