Método para derivar células de vasos sanguíneos a partir de células da pele
sugere maneiras de retardar o envelhecimento

Método para derivar células de vasos sanguíneos de células da pele sugere maneiras de retardar o envelhecimento

O estudo de Salk é o primeiro a revelar como as células do sistema circulatório humano mudam com a idade e doenças relacionadas à idade

LA JOLLA—Cientistas da Salk usaram células da pele chamadas fibroblastos de pacientes jovens e idosos para criar com sucesso células de vasos sanguíneos que retêm seus marcadores moleculares da idade. A abordagem da equipe, descrita no diário eLife em 8 de setembro de 2020, revelou pistas sobre por que os vasos sanguíneos tendem a vazar e endurecer com o envelhecimento e permite que os pesquisadores identifiquem novos alvos moleculares para potencialmente retardar o envelhecimento nas células vasculares.

“A vascularização é extremamente importante para o envelhecimento, mas seu impacto foi subestimado porque tem sido difícil estudar como essas células envelhecem”, diz martin hetzer, autor sênior do artigo e vice-presidente e diretor científico da Salk.

A pesquisa sobre o envelhecimento da vasculatura foi prejudicada pelo fato de que a coleta de células dos vasos sanguíneos dos pacientes é invasiva, mas quando as células dos vasos sanguíneos são criadas a partir de células-tronco especiais chamadas células-tronco pluripotentes induzidas, as alterações moleculares relacionadas à idade são apagadas. Portanto, a maior parte do conhecimento sobre como as células dos vasos sanguíneos envelhecem vem de observações de como os próprios vasos sanguíneos mudam com o tempo: veias e artérias tornam-se menos elásticas, espessando e endurecendo. Essas mudanças podem contribuir para o aumento da pressão arterial e um maior risco de doença cardíaca com a idade.

Em 2015, Hetzer fez parte da equipe liderada pelo presidente da Salk, Rusty Gage, para mostrar que os fibroblastos podem ser reprogramados diretamente em neurônios, pulando o estágio de células-tronco pluripotentes induzidas que apagou as assinaturas de envelhecimento das células. As células cerebrais resultantes mantiveram seus marcadores de idade, permitindo que os pesquisadores estudassem como os neurônios mudam com a idade.

No novo trabalho, Hetzer e seus colegas aplicaram a mesma abordagem de conversão direta para criar dois tipos de células vasculares: células endoteliais vasculares, que compõem o revestimento interno dos vasos sanguíneos, e células musculares lisas que envolvem essas células endoteliais.

“Estamos entre os primeiros a usar essa técnica para estudar o envelhecimento do sistema vascular”, diz Roberta Schulte, coordenadora do laboratório Hetzer e coautora do artigo. “A ideia de desenvolver esses dois tipos de células a partir de fibroblastos já existia, mas ajustamos as técnicas para atender às nossas necessidades.”

Os pesquisadores usaram células da pele coletadas de três doadores jovens, com idades entre 19 e 30 anos, três doadores mais velhos, de 62 a 87 anos, e 8 pacientes com síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS), um distúrbio de envelhecimento prematuro acelerado frequentemente usado estudar o envelhecimento.

As células endoteliais vasculares induzidas resultantes (iVECs) e células musculares lisas induzidas (iSMCs) mostraram assinaturas claras de idade. 21 genes foram expressos em níveis diferentes nas iSMCs de idosos e jovens, incluindo genes relacionados à calcificação dos vasos sanguíneos. 9 genes foram expressos de forma diferente de acordo com a idade nos iVECs, incluindo genes relacionados à inflamação. Em pacientes com HGPS, alguns genes refletiam os mesmos padrões de expressão geralmente vistos em pessoas mais velhas, enquanto outros padrões eram únicos. Em particular, os níveis da proteína BMP-4, que é conhecida por desempenhar um papel na calcificação dos vasos sanguíneos, foram ligeiramente mais altos em células envelhecidas em comparação com células mais jovens, mas significativamente mais altos em células musculares lisas de pacientes com progéria. Isso sugere que a proteína é particularmente importante no envelhecimento acelerado.

Os resultados não apenas sugeriram como e por que os vasos sanguíneos mudam com a idade, mas também confirmaram que o método de conversão direta de criar células endoteliais vasculares e células musculares lisas de fibroblastos de pacientes permitiu que as células retivessem quaisquer alterações relacionadas à idade.

“Uma das maiores implicações teóricas deste estudo é que agora sabemos que podemos estudar longitudinalmente um único paciente durante o envelhecimento ou durante o curso de um tratamento e estudar como sua vasculatura está mudando e como podemos direcionar isso”, diz Simone Bersini, bolsista de pós-doutorado da Salk e coautora do artigo.

Para testar a utilidade das novas observações, os pesquisadores testaram se o bloqueio do BMP4 – que estava presente em níveis mais altos nas células musculares lisas desenvolvidas em pessoas com HGPS – poderia ajudar a tratar os vasos sanguíneos envelhecidos. Nas células musculares lisas de doadores com doença vascular, os anticorpos que bloqueiam o BMP4 diminuíram os níveis de vazamento vascular - uma das alterações que ocorrem nos vasos com o envelhecimento.

As descobertas apontam para novos alvos terapêuticos para o tratamento da progéria e das alterações normais relacionadas à idade que podem ocorrer no sistema vascular humano. Eles também ilustram que a conversão direta de fibroblastos em outros tipos de células maduras – anteriormente bem-sucedidas em neurônios e, agora, em células vasculares – provavelmente é útil para estudar uma ampla gama de processos de envelhecimento no corpo.

“Ao repetir o que foi feito com os neurônios, demonstramos que essa reprogramação direta é uma ferramenta poderosa que provavelmente pode ser aplicada a muitos tipos de células para estudar os mecanismos de envelhecimento em todos os tipos de outros tecidos humanos”, diz Hetzer, detentor do Jesse e Caryl Philips Foundation Chair.

A equipe está planejando estudos futuros para investigar os mecanismos moleculares exatos pelos quais alguns dos genes encontrados mudam com o controle da idade das mudanças observadas na vasculatura.

Outros pesquisadores no estudo foram Ling Huang e Hannah Tsai de Salk. O trabalho foi apoiado por doações dos Institutos Nacionais de Saúde, da Fundação NOMIS e de um prêmio da AHA-Allen Initiative in Brain Health and Cognitive Impairment feito em conjunto pela American Heart Association e pelo Paul G. Allen Frontiers Group. Simone Bersini foi apoiado pelo Paul F. Glenn Center for Biology of Aging Research no Salk Institute.

DOI: 10.7554 / eLife.54383