Combater a fibrose hepática, a ferida que nunca cicatriza

Combater a fibrose hepática, a ferida que nunca cicatriza

Equipe Salk identifica medicamento que previne e reverte danos mortais ao fígado em camundongos

LA JOLLA — Danos crônicos no fígado eventualmente criam uma ferida que nunca cicatriza. Essa condição, chamada fibrose, gradualmente substitui as células normais do fígado – que desintoxicam os alimentos e líquidos que consumimos – por mais e mais tecido cicatricial até que o órgão não funcione mais.

Cientistas do Salk Institute identificaram uma droga que interrompe esse acúmulo descontrolado de tecido cicatricial no fígado. A pequena molécula, chamada JQ1, preveniu e reverteu a fibrose em animais e poderia ajudar milhões de pessoas em todo o mundo afetadas por fibrose hepática e cirrose, causadas pelo alcoolismo e doenças como a hepatite. Esses resultados foram publicados em PNAS na semana de 7 de dezembro de 2015.

“Depois de muito dano no fígado, o próprio tecido cicatricial causa mais tecido cicatricial”, diz Ronald Evans, professor e diretor do Laboratório de Expressão Gênica de Salk e investigador do Howard Hughes Medical Institute. “Na verdade, podemos reverter a fibrose hepática em animais e agora estamos explorando possíveis aplicações terapêuticas para humanos”.

Quando o fígado está danificado, pequenas coleções de células estreladas hepáticas especializadas em armazenar vitamina A são chamadas para cuidar da ferida. Essas células estreladas ativadas liberam sua vitamina A, viajam para o local da lesão e criam tecido cicatricial fibroso e espesso para isolar e reparar o dano. No entanto, com o estresse prolongado do órgão, as células hepáticas saudáveis ​​são substituídas por tecido cicatricial, levando à falência do órgão.

“As terapias tradicionais direcionadas à inflamação não funcionam porque essas células têm várias maneiras de contornar a droga”, diz Michael Downes, cientista sênior da Salk e autor do artigo. “Em contraste, nossa estratégia era interromper a resposta fibrótica no nível do genoma, onde essas vias convergem”.

A busca pelo caminho crítico do genoma encontrou ouro, descobrindo uma proteína reguladora, chamada BRD4, que é um regulador principal da fibrose hepática.

Com esse novo conhecimento em mãos, a equipe de Salk descobriu que o JQ1 inibiu com sucesso o BRD4 e interrompeu a transformação das células estreladas hepáticas em células produtoras de fibras. Esta é uma boa notícia, pois o JQ1 é um protótipo de uma nova classe de drogas atualmente sendo testada em ensaios clínicos em humanos para vários tipos de câncer.

"JQ1 não apenas protege contra a resposta da ferida, mas também reverte a resposta fibrótica em camundongos", diz Ruth Yu, pesquisadora da Salk e uma das autoras do artigo.

“Nossos resultados indicam que o BRD4 é um impulsionador da fibrose crônica e um alvo terapêutico promissor para o tratamento de doenças hepáticas”, diz Evans, que também ocupa a cadeira March of Dimes em Biologia Molecular e do Desenvolvimento. “Achamos que essa descoberta também pode tratar a fibrose em outros órgãos, como pulmão, pâncreas e rim”.

Outros autores incluem Ning Ding, Nasun Hah, Mara Sherman, Chris Benner, Mathias Leblanc e Mingxiao He, do Salk Institute, e Christopher Liddle, da Universidade de Sydney.

O trabalho foi financiado pelo NIH, o National Health and Medical Research Council of Australia Project Grants, Leona M. e Harry B. Helmsley Charitable Trust, Samuel Waxman Cancer Research Foundation e Ipsen/Biomeasure.