Guardiões do cérebro removem neurônios moribundos

Guardiões do cérebro removem neurônios moribundos

Cientistas da Salk mostram como os receptores imunológicos limpam células cerebrais mortas e disfuncionais e como elas podem ser alvos para o tratamento de doenças neurodegenerativas

LA JOLLA — Na adolescência, seu cérebro já contém a maioria dos neurônios que você terá pelo resto da vida. Mas algumas regiões continuam a desenvolver novas células nervosas – e requerem os serviços de sentinelas celulares, células imunológicas especializadas que mantêm o cérebro seguro ao se livrar de células mortas ou disfuncionais.

Agora, os cientistas de Salk descobriram a extensão surpreendente em que tanto os neurônios moribundos quanto os mortos são eliminados e identificaram interruptores celulares específicos que são essenciais para esse processo. O trabalho foi detalhado em Natureza em abril 6, 2016.

“Descobrimos que os receptores nas células imunológicas do cérebro são vitais para estados saudáveis ​​e feridos”, diz Greg Lemke, autor sênior do trabalho, professor de neurobiologia molecular da Salk e titular da Cátedra Françoise Gilot-Salk. “Esses receptores podem ser alvos terapêuticos em potencial para condições neurodegenerativas ou distúrbios relacionados à inflamação, como Doença de Parkinson. "

Duas décadas atrás, o laboratório Lemke descobriu que as células imunológicas expressam moléculas críticas chamadas receptores TAM, que desde então se tornaram um foco para pesquisas autoimunes e de câncer em muitos laboratórios. Dois dos receptores TAM, apelidados de Mer e Axl, ajudam as células imunes chamadas macrófagos a agir como coletores de lixo, identificando e consumindo os mais de 100 bilhões de células mortas que são geradas em um corpo humano todos os dias.

Para o estudo atual, a equipe perguntou se Mer e Axl faziam o mesmo trabalho no cérebro. Macrófagos especializados do sistema nervoso central, chamados microglia, constituem cerca de 10% das células do cérebro, onde detectam, respondem e destroem patógenos. Os pesquisadores removeram Axl e Mer na micróglia de camundongos saudáveis. Para sua surpresa, eles descobriram que a ausência dos dois receptores resultava em um grande acúmulo de células mortas, mas não em todo o cérebro. Cadáveres celulares foram vistos apenas nas pequenas regiões onde se observa a produção de novos neurônios — a neurogênese.

Muitas células morrem normalmente durante a neurogênese adulta, mas são imediatamente consumidas pela microglia. “É muito difícil detectar até mesmo uma única célula morta em um cérebro normal, porque elas são reconhecidas e eliminadas com tanta eficiência pela micróglia”, diz Paqui G. Través, coautor do artigo e ex-associado de pesquisa do Salk. “Mas nas regiões neurogênicas de camundongos sem Mer e Axl, detectamos muitas dessas células.”

Quando os pesquisadores examinaram mais de perto esse processo, marcando os neurônios recém-crescidos na micróglia de camundongos sem Mer e Axl, eles notaram algo mais interessante. Novos neurônios que migram para o bulbo olfativo, ou centro do olfato, aumentaram dramaticamente sem Axl e Mer por perto. Camundongos sem os receptores TAM tiveram um aumento de 70% nas células recém-geradas no bulbo olfativo do que os camundongos normais.

Ainda não se sabe como - e até que ponto - esse novo crescimento neural não controlado afeta o olfato de um camundongo, de acordo com Lemke, embora seja uma área que o laboratório irá explorar. Mas o fato de que muito mais células nervosas vivas foram capazes de migrar para o bulbo olfativo na ausência dos receptores sugere que Mer e Axl têm outro papel além de limpar as células mortas - eles podem, na verdade, também atingir células vivas, mas funcionalmente comprometidas. .

“Parece que uma fração significativa da morte celular em regiões neurogênicas não se deve à morte intrínseca das células, mas sim ao resultado da própria micróglia, que está matando uma fração das células por engolfamento”, diz Lemke. “Em outras palavras, alguns desses progenitores de neurônios recém-nascidos estão sendo comidos vivos”.

Isso não é necessariamente uma coisa ruim no cérebro saudável, acrescenta Lemke. O cérebro produz mais neurônios do que pode usar e então elimina as células que não são necessárias. No entanto, em um cérebro inflamado ou doente, a destruição de células vivas pode sair pela culatra.

O laboratório Lemke fez mais uma série de experimentos para entender o papel dos receptores TAM na doença: eles observaram a atividade de Axl e Mer em um modelo de camundongo da doença de Parkinson. Esse modelo produz uma proteína humana presente em uma forma hereditária da doença que resulta em uma degeneração lenta do cérebro. A equipe observou que o Axl era muito mais ativo nesse cenário, o que é consistente com outros estudos que mostram que o aumento do Axl é um indicador confiável de inflamação nos tecidos.

Mas os pesquisadores ficaram surpresos quando removeram Axl e Mer dos ratos com Parkinson. Em vez de ficar pior em comparação com os ratos com a doença, mas com micróglia normal, os ratos que perderam Axl e Mer viveram mais tempo. Isso pode ocorrer porque Axl e Mer visam e destroem neurônios disfuncionais e doentes. Na presença da doença, pode haver mais neurônios disfuncionais do que o normal, então Axl e Mer podem estar provocando a destruição de muitos neurônios, acelerando a doença.

“Parece que podemos modificar o curso da doença em um modelo animal manipulando Axl e Mer”, diz Lawrence Fourgeaud, co-autor do artigo e ex-associado de pesquisa de Salk. A equipe adverte que mais pesquisas precisam ser feitas para determinar se a modulação dos receptores TAM pode ser uma terapia viável para doenças neurodegenerativas envolvendo microglia.

Outros pesquisadores no papel foram Yusuf Tufail, Humberto Leal-Bailey, Erin D. Lew, Patrick G. Burrola, Perri Callaway, Anna Zagórska e Axel Nimmerjahn do Salk Institute; e Carla V. Rothlin da Escola de Medicina da Universidade de Yale.

O trabalho contou com o apoio do National Institutes of Health, Leona M. e Harry B. Helmsley Charitable Trust, Instituto Médico Howard Hughes, e o Nomis, HN e Frances C. Berger, Fritz B. Queimaduras, HKT, Espere, Rita Allen e Hearst fundações.