Um único gene controla o jet lag

Um único gene controla o jet lag

Pesquisadores de Salk descobrem um gene mestre responsável pelos ciclos de sono e vigília, oferecendo esperança para uma droga que pode ajudar a redefinir o sono

LA JOLLA – Cientistas do Instituto Salk de Estudos Biológicos identificaram um gene que regula os ritmos de sono e vigília.

A descoberta do papel desse gene, chamado Lhx1, fornece aos cientistas um potencial alvo terapêutico para ajudar trabalhadores noturnos ou viajantes com jet lag a se ajustarem às diferenças de horário mais rapidamente. Os resultados, publicados na eLife, pode apontar estratégias de tratamento para problemas de sono causados ​​por uma variedade de distúrbios.

“É possível que a gravidade de muitas demências venha de distúrbios do sono”, diz Satchidananda Panda, um professor associado da Salk que liderou a equipe de pesquisa. “Se pudermos restaurar o sono normal, podemos resolver metade do problema.”

Cada célula do corpo tem um “relógio” – uma abundância de proteínas que descem ou sobem ritmicamente ao longo de aproximadamente 24 horas. O relógio mestre responsável por estabelecer esses ritmos circadianos cíclicos e manter todas as células do corpo em sincronia é o núcleo supraquiasmático (SCN), uma pequena região densamente compactada de cerca de 20,000 neurônios alojados no hipotálamo do cérebro.

Mais do que em outras áreas do cérebro, os neurônios do SCN estão em comunicação próxima e constante uns com os outros. Essa interação próxima, combinada com a exposição à luz e à escuridão por meio de circuitos de visão, mantém esse relógio mestre sincronizado e permite que as pessoas permaneçam essencialmente no mesmo horário todos os dias. O forte acoplamento dessas células também ajuda a torná-las coletivamente resistentes à mudança. A exposição à luz redefine menos da metade das células SCN, resultando em longos períodos de jet lag.

Um peptídeo responsável pela comunicação celular no cérebro, Vip (verde) é reduzido no cérebro de camundongos que têm pouco ou nenhum Lhx1 (à direita).

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Imagem: Cortesia do Salk Institute for Biological Studies

No novo estudo, os pesquisadores interromperam os ciclos claro-escuro em camundongos e compararam as mudanças na expressão de milhares de genes no SCN com outros tecidos de camundongos. Eles identificaram 213 mudanças na expressão gênica exclusivas do SCN e se concentraram em 13 delas que codificavam moléculas que ativam e desativam outros genes. Destes, apenas um foi suprimido em resposta à luz: Lhx1.

“Ninguém jamais imaginou que Lhx1 poderia estar tão intrinsecamente envolvido na função SCN”, diz Shubhroz Gill, pesquisador de pós-doutorado e co-primeiro autor do artigo. Lhx1 é conhecido por seu papel no desenvolvimento neural: é tão importante que camundongos sem o gene não sobrevivem. Mas esta é a primeira vez que foi identificado como um regulador mestre dos genes do ciclo claro-escuro.

Ao registrar a atividade elétrica no SCN de animais com quantidades reduzidas da proteína Lhx1, os pesquisadores perceberam que os neurônios do SCN não estavam sincronizados entre si, apesar de parecerem rítmicos individualmente.

“Era tudo uma questão de comunicação – os neurônios não conversavam entre si sem essa molécula”, diz Ludovic Mure, pesquisador de pós-doutorado e autor do artigo. Um próximo passo do trabalho será entender exatamente como o Lhx1 afeta a expressão de genes que criam essa sincronicidade.

Estudando uma versão do jet lag em camundongos - uma mudança de 8 horas em seu ciclo dia-noite - os cientistas descobriram que aqueles com pouco ou nenhum Lhx1 se reajustaram muito mais rápido à mudança do que os ratos normais. Isso sugere que, como esses neurônios estão menos sincronizados uns com os outros, eles são mais facilmente capazes de mudar para um novo cronograma, embora seja difícil para eles manter esse cronograma, diz Panda.

Esses camundongos também exibiram atividade reduzida de certos genes, incluindo um que cria peptídeo intestinal vasoativo ou Vip, uma molécula que tem papéis importantes no desenvolvimento e como hormônio no intestino e no sangue. No cérebro, o Vip afeta a comunicação celular, mas ninguém sabia que o Lhx1 o regulava até agora, diz Panda. Curiosamente, a equipe também descobriu que adicionar Vip restaurou a sincronia celular no SCN.

“Essa abordagem nos ajudou a preencher essa lacuna de conhecimento e mostrar que a Vip é uma proteína muito importante, pelo menos para o SCN”, diz Panda. “Ele pode compensar a perda de Lhx1.”

Por outro lado, reduzir o Vip pode ser outra maneira de tratar o jet lag. O Vip pode ser um alvo de drogas ainda mais fácil em comparação com o Lhx1 porque o Vip é secretado pelas células e não dentro das células, diz Panda. “Se encontrarmos uma droga que bloqueie o receptor Vip ou de alguma forma quebre o Vip, talvez isso nos ajude a reiniciar o relógio muito mais rápido”, acrescenta ele.

Os novos resultados aproximam o grupo de seu objetivo de criar terapias regenerativas celulares que restauram o SCN e melhoram os problemas do sono. Os cientistas disponibilizaram seus dados de expressão gênica por meio de uma interface da Web pesquisável em http://scn.salk.edu, dando a outros pesquisadores uma maneira prática de explorar o efeito da luz e da escuridão em genes no SCN e em outros tecidos.

Outros pesquisadores do estudo foram Megumi Hatori, agora na Keio University School of Medicine, em Tóquio, e martyn goulding e Dennis DM O'Leary de Salk.

O trabalho foi apoiado por bolsas de Sociedade Japonesa para a Promoção da Ciência, Messinger Vida Saudável, o Fundação Fyssen e Catharina, Fundação Mary K. Chapman, Leona M. e Harry B. Helmsley Charitable Trust, o National Institutes of Health, Fundação Hearst e os votos de Fundação Glenn.

Sobre o Salk Institute for Biological Studies:
O Salk Institute for Biological Studies é uma das mais proeminentes instituições de pesquisa básica do mundo, onde professores de renome internacional investigam questões fundamentais das ciências da vida em um ambiente único, colaborativo e criativo. Com foco na descoberta e na orientação de futuras gerações de pesquisadores, os cientistas da Salk fazem contribuições inovadoras para nossa compreensão do câncer, envelhecimento, Alzheimer, diabetes e doenças infecciosas, estudando neurociência, genética, biologia celular e vegetal e disciplinas relacionadas.

As realizações do corpo docente foram reconhecidas com inúmeras honras, incluindo Prêmios Nobel e associações na Academia Nacional de Ciências. Fundado em 1960 pelo pioneiro da vacina contra a poliomielite Jonas Salk, MD, o Instituto é uma organização independente sem fins lucrativos e um marco arquitetônico.