A fiação complexa do sistema nervoso pode depender de apenas um punhado de genes e proteínas

A fiação complexa do sistema nervoso pode depender de apenas um punhado de genes e proteínas

Descoberta fornece pistas para o desenvolvimento de doenças neurológicas e câncer

LA JOLLA, CA—Pesquisadores do Instituto Salk descobriram uma característica surpreendente do desenvolvimento inicial do cérebro que ajuda a explicar como padrões complexos de fiação de neurônios são programados usando apenas um punhado de genes críticos. As descobertas, publicadas na Célula, pode ajudar os cientistas a desenvolver novas terapias para distúrbios neurológicos, como a esclerose lateral amiotrófica (ALS), e fornecer informações sobre certos tipos de câncer.

Os pesquisadores do Salk descobriram que apenas algumas proteínas na ponta do axônio de um neurônio motor – seu “fio” elétrico de saída – e dentro da sopa extracelular através da qual ele viaja guiam o nervo à medida que ele emerge da medula espinhal. Essas moléculas podem atrair ou repelir o axônio, dependendo do longo e sinuoso caminho que ele deve percorrer para finalmente se conectar com seu músculo-alvo.

“O neurônio em desenvolvimento precisa detectar o ambiente local pelo qual está crescendo e decidir onde está, e se deve crescer em linha reta, mover-se para a esquerda ou para a direita ou parar”, diz o investigador sênior do estudo, Sam Pfaff, um professor da Salk's Laboratório de Expressão Gênica e um investigador do Howard Hughes Medical Institute.

Esta imagem mostra os nervos (marcados em verde) que controlam os movimentos do corpo que emergem da medula espinhal de um camundongo (canto superior esquerdo, em corte transversal) e se conectam aos músculos da base da perna.

Os pesquisadores do Salk descobriram que uma combinação de genes direciona os nervos para se dividirem na perna (canto inferior direito) para fazer as conexões adequadas com seus músculos-alvo durante o desenvolvimento inicial.

Imagem: Cortesia Dario Bonanomi, Salk Institute for Biological Studies

“Ele faz isso misturando e combinando apenas um punhado de produtos de proteína para criar complexos que dizem a um neurônio em crescimento qual caminho seguir, da mesma forma que um carro usa os sinais de GPS que recebe para guiá-lo por uma cidade desconhecida”, ele disse. diz.

O cérebro contém milhões de vezes o número de conexões de neurônios do que o número de genes encontrados no DNA das células cerebrais. Este é um dos primeiros estudos a tentar entender como um neurônio em crescimento integra muitas informações diferentes para navegar até seu destino final e fazer uma conexão funcional.

“Focamos nos neurônios motores que controlam os movimentos musculares, mas o mesmo tipo de coisa está acontecendo durante o desenvolvimento embrionário de todo o sistema nervoso, durante o qual milhões de axônios tomam trilhões de decisões enquanto se movem para seus alvos”, diz ele. “É a requintada especificidade com que crescem que fundamenta a arquitetura básica e o funcionamento adequado do sistema nervoso.”

Essas descobertas podem eventualmente lançar uma nova luz sobre uma série de distúrbios clínicos relacionados ao funcionamento defeituoso das células nervosas, como a ELA, também conhecida como doença de Lou Gehrig, diz o primeiro autor do artigo, Dario Bonanomi, pesquisador de pós-doutorado em Laboratório de Pfaff.

“Esses são os neurônios motores que morrem em doenças como a doença de Lou Gehrig e que estão ligados a um distúrbio genético em crianças conhecido como atrofia muscular espinhal”, diz Bonanomi.

“Também é um ponto de partida para tentar entender a base de defeitos que podem surgir durante o desenvolvimento fetal do sistema nervoso”, acrescentou. “Uma melhor compreensão desses sinais pode ajudar a regenerar e religar circuitos após doenças ou lesões do sistema nervoso”.

Os pesquisadores dizem que o estudo também oferece informações sobre o desenvolvimento do câncer, porque uma proteína que os pesquisadores descobriram ser crucial para o sistema de sinalização “empurrar e puxar” – Ret- também está ligada ao câncer. As mutações que ativam o Ret estão ligadas a vários tipos diferentes de tumores.

Os outros receptores de proteínas descritos no estudo, conhecidos como Ephs, também foram implicados no câncer, diz Pfaff.

“Este estudo sugere que a maneira como as células detectam sinais em seu ambiente é provavelmente uma estratégia universal”, diz ele, “e sabemos que genes e proteínas conhecidos por funcionar principalmente durante o desenvolvimento embrionário foram associados ao câncer”.

“Controlar o crescimento neuronal requer moléculas de sinalização muito potentes, e faz sentido que elas estejam ligadas a doenças”, diz Pfaff. “Esperamos que nossas descobertas ajudem a desvendar ainda mais essas conexões”.

O estudo foi financiado pelo Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrame e pela Instituto Médico Howard Hughes.

Os co-autores incluem, de Salk, Onanong Chivatakar, Ge Bai e Karen Lettieri; Houari Abdesselem e Brian A. Pierchala, da Faculdade de Odontologia da Universidade de Michigan; e Till Marquardt, do European Neuroscience Institute-Göttingen, na Alemanha.

Sobre o Salk Institute for Biological Studies:
O Salk Institute for Biological Studies é uma das mais proeminentes instituições de pesquisa básica do mundo, onde professores de renome internacional investigam questões fundamentais das ciências da vida em um ambiente único, colaborativo e criativo. Com foco na descoberta e na orientação de futuras gerações de pesquisadores, os cientistas da Salk fazem contribuições inovadoras para nossa compreensão do câncer, envelhecimento, Alzheimer, diabetes e doenças infecciosas, estudando neurociência, genética, biologia celular e vegetal e disciplinas relacionadas.

As realizações do corpo docente foram reconhecidas com inúmeras honras, incluindo Prêmios Nobel e associações na Academia Nacional de Ciências. Fundado em 1960 pelo pioneiro da vacina contra a poliomielite Jonas Salk, MD, o Instituto é uma organização independente sem fins lucrativos e um marco arquitetônico.