Ferramenta quimérica avançada para ampla gama de aplicações de medicina regenerativa e pesquisa biomédica

Ferramenta quimérica avançada para ampla gama de aplicações de medicina regenerativa e pesquisa biomédica

As descobertas sobre comunicação celular são promissoras para o desenvolvimento humano precoce, progressão de doenças e envelhecimento, bem como transplante de órgãos e testes terapêuticos.

LA JOLLA—A capacidade de cultivar as células de uma espécie dentro de um organismo de uma espécie diferente oferece aos cientistas uma ferramenta poderosa para pesquisa e medicina. É uma abordagem que pode avançar nossa compreensão do desenvolvimento humano precoce, início e progressão de doenças e envelhecimento; fornecer plataformas inovadoras para avaliação de medicamentos; e abordar a necessidade crítica de órgãos para transplante. No entanto, desenvolver tais capacidades tem sido um desafio formidável.

Pesquisadores liderados pelo professor Salk Juan Carlos Izpisua Belmonte agora deram um passo em direção a esse objetivo, demonstrando uma nova integração de células humanas em tecido animal. Publicado na revista Célula em 15 de abril de 2021, o novo estudo se baseia no trabalho anterior do laboratório Izpisua Belmonte para dar o próximo passo em organismos quiméricos - organismos que contêm células de duas ou mais espécies - para entender uma série de doenças e abordar a grave escassez de doadores órgãos.

“Essas abordagens quiméricas podem ser realmente muito úteis para o avanço da pesquisa biomédica não apenas no estágio inicial da vida, mas também no último estágio da vida”, diz Izpisua Belmonte.

A Organização Mundial da Saúde estima que os 130,000 transplantes de órgãos realizados todos os anos representam apenas 10% da necessidade, o que é agravado pela escassez de órgãos disponíveis. Os pesquisadores esperavam que o cultivo de células humanas em tecido de porco – cujo tamanho, fisiologia e anatomia do órgão são semelhantes aos dos humanos – pudesse aliviar esse problema. Anteriormente, num 2017 Célula estudo, o grupo de Izpisua Belmonte relatou um trabalho inovador no qual incorporaram células humanas em tecido suíno em estágio inicial, marcando o primeiro passo para a produção de órgãos humanos transplantáveis ​​usando animais de grande porte. Mas a contribuição das células humanas foi bastante baixa, o que pode ser devido à grande distância evolutiva (90 milhões de anos) entre as duas espécies. Então Izpisua Belmonte partiu para investigar a formação de quimeras em uma espécie mais próxima, os macacos.

Embora esses tipos de quimeras com macacos não sejam usados ​​para transplantes de órgãos humanos, eles revelam informações valiosas sobre como as células humanas se desenvolvem e se integram e como as células de diferentes espécies se comunicam umas com as outras. Izpisua Belmonte compara o processo de integração de dois tipos de células à comunicação com diferentes idiomas: células humanas em tecido de porco eram semelhantes às células que tentavam encontrar um terreno comum entre chinês e francês, por exemplo, enquanto células humanas em macacos funcionavam mais como duas células intimamente relacionadas. idiomas, como espanhol e francês. Ao entender melhor as vias moleculares envolvidas nessa comunicação interespécies, os pesquisadores poderiam melhorar a integração de células humanas em hospedeiros mais adequados, como porcos, que poderiam ser usados ​​na medicina regenerativa, bem como entender melhor o processo de envelhecimento.

No presente estudo, a equipe marcou células-tronco pluripotentes humanas (células que são capazes de se desenvolver em todos os tipos de células do corpo) com uma proteína fluorescente e inseriu essas células-tronco marcadas em embriões de macacos em placas de Petri. O presente estudo foi possível graças tecnologia publicada no ano passado pela equipe de colaboração liderada pelo Prof. Weizhi Ji da Universidade de Ciência e Tecnologia de Kunming em Yunnan, China, que permitiu que embriões de macacos permanecessem vivos e crescessem fora do corpo por um longo período de tempo. No caso deste trabalho, todos os experimentos foram encerrados 19 dias após a injeção das células-tronco. Por meio de estudos de imunofluorescência, nos quais os anticorpos se ligam às células-tronco com marcação fluorescente, os cientistas observaram que as células-tronco humanas sobreviveram e se integraram com melhor eficiência relativa do que nos experimentos anteriores em tecido suíno.

Para identificar as vias de comunicação molecular entre as células das duas espécies no atual estudo, o laboratório de Izpisua Belmonte analisou o transcriptoma quimérico, uma leitura de quais genes e moléculas estão ativos. Eles observaram que as células do tecido quimérico tinham perfis transcriptômicos distintos dos controles e detectaram várias vias de comunicação que foram fortalecidas ou novas nas células quiméricas.

Uma vez que essa comunicação molecular seja melhor compreendida, os organismos quiméricos podem permitir aos pesquisadores um vislumbre sem precedentes dos primeiros estágios do desenvolvimento humano. Organismos quiméricos contendo células humanas poderiam ser usados ​​para gerar células e órgãos para transplantes em espécies hospedeiras mais distantes evolutivamente dos humanos, como porcos, que poderiam ser mais apropriados por diversos motivos (sociais, econômicos, éticos, entre outros). Além disso, esses estudos constituem uma nova plataforma para estudar como doenças específicas surgem. Por exemplo, um determinado gene que pode estar associado a um determinado câncer pode ser modificado em uma célula humana. Então, observar o curso da progressão da doença usando essas células modificadas em um modelo quimérico pode revelar resultados mais aplicáveis ​​do que um modelo animal típico no qual a doença pode ter um curso diferente. Modelos quiméricos de doenças também podem ser usados ​​para testar a eficácia de compostos de drogas e obter resultados que possam refletir melhor a resposta em humanos.

Outra via de pesquisa em que o quimerismo pode oferecer insights únicos é o envelhecimento. Izpisua Belmonte diz que os pesquisadores não sabem se os órgãos envelhecem na mesma proporção ou se talvez um órgão conduza o envelhecimento de todos os outros órgãos e atue como um interruptor mestre para o processo de envelhecimento. Usando o quimerismo para desenvolver, por exemplo, o órgão de um rato comum em uma espécie de vida muito mais longa, como o rato-toupeira-pelado, os cientistas poderiam começar a investigar quais órgãos podem ser a chave para o envelhecimento e quais sinais estão envolvidos em sua sobrevivência.

Como especialista líder no campo da pesquisa de quimeras, Izpisua Belmonte consultou todos os órgãos reguladores apropriados, bem como bioeticistas independentes, para garantir que seu trabalho atendesse às diretrizes éticas e legais atuais.

Em seguida, Izpisua Belmonte planeja examinar mais de perto as vias moleculares que a equipe identificou como envolvidas na comunicação entre espécies e determinar quais são críticas para o sucesso desse processo.

Outros autores incluídos: Reyna Hernandez-Benitez, W. Travis Berggren, May Schwarz e Concepcion Rodriguez Esteban do Salk Institute; Llanos Martinez Martinez e Estrella Nuñez Delicado da Universidad Católica San Antonio de Murcia; Jun Wu agora no Southwestern Medical Center da Universidade do Texas; Tao Tan, Chenyang Si, Shaoxing Dai, Youyue Zhang, Nianqin Sun, E. Zhang, Honglian Shao, Wei Si, Pengpeng Yang, Hong Wang, Zhenzhen Chen, Ran Zhu, Yu Kang, Zongyong Ai, Tianqing Li, Weizhi Ji e Yuyu Niu, da Universidade de Ciência e Tecnologia de Kunming.

DOI: 10.1016 / j.cell.2021.03.020