Falha no fornecimento de energia da mitocôndria pode causar comprometimento cognitivo relacionado à idade

Falha no fornecimento de energia da mitocôndria pode causar comprometimento cognitivo relacionado à idade

Cientistas da Salk descobrem que mitocôndrias em sinapses disfuncionais falham em atender à demanda energética, fornecendo muita ou pouca energia e potencialmente causando comprometimento cognitivo relacionado à idade

LA JOLLA—Cérebros são como quebra-cabeças, exigindo muitas peças aninhadas e codependentes para funcionar bem. O cérebro é dividido em áreas, cada uma contendo muitos milhões de neurônios conectados por milhares de sinapses. Essas sinapses, que permitem a comunicação entre os neurônios, dependem de estruturas ainda menores: botões de envio de mensagens (bolbos inchados nas pontas dos neurônios semelhantes a ramos), dendritos receptores de mensagens (estruturas complementares semelhantes a ramos para receber mensagens de botões) e energia -gerando mitocôndrias. Para criar um cérebro coeso, todas essas peças devem ser consideradas.

Porém, no cérebro envelhecido, essas peças podem se perder ou se alterar e não caberem mais no quebra-cabeça cerebral maior.

“Cinquenta por cento das pessoas experimentam perda de memória de trabalho com a velhice, o que significa que sua capacidade de manter e manipular informações diminui a curto prazo”, diz a co-autora Courtney Glavis-Bloom, cientista sênior do Salk Institute Professor John Reynolds' laboratório. “Propusemos entender por que alguns indivíduos mantêm uma memória de trabalho saudável à medida que envelhecem, enquanto outros não. No processo, descobrimos um novo mecanismo para a base sináptica do comprometimento cognitivo”.

Estudos anteriores descobriram que os cérebros perdem sinapses à medida que envelhecem, e os pesquisadores também observaram esse padrão em seu modelo animal. Mas quando eles olharam para as sinapses que permaneceram, encontraram evidências de uma falha na coordenação entre o tamanho dos botões e as mitocôndrias que eles continham. Um princípio neurocientífico fundamental, o princípio do tamanho ultraestrutural, explica que sempre que uma parte do complexo sináptico muda de tamanho, também deve mudar de tamanho. todos os as outras partes. A sinapse, a mitocôndria, os botões - todas essas partes devem ser dimensionadas de acordo umas com as outras. Antes do estudo da equipe de Salk, publicado na Fronteiras na neurociência do envelhecimento em 12 de abril de 2023, ninguém havia perguntado se esse princípio poderia ser violado com idade ou doença.

“Para examinar isso, recorremos à microscopia eletrônica”, diz o co-primeiro autor Casey Vanderlip, ex-assistente de pesquisa no laboratório de Reynolds. “Isso nos permitiu visualizar esses componentes em muitas sinapses. Descobrimos que a perda sináptica ocorria com o envelhecimento saudável e prejudicado, mas o que diferia era a quebra na correlação entre os tamanhos dos botões e suas mitocôndrias”.

“É um efeito cascata, com estruturas sinápticas insondavelmente pequenas alterando redes de neurônios, função cerebral e comportamento”, diz Glavis-Bloom. “Investigar essas disfunções microscópicas é um território desconhecido que pode revolucionar nossa compreensão do envelhecimento e seu impacto na cognição”.

A equipe descobriu que a adesão ao princípio do tamanho ultraestrutural era essencial para evitar o comprometimento da memória de trabalho com a idade. Ao visualizar a violação do princípio do tamanho ultraestrutural e as falhas relacionadas às mitocôndrias como a chave para o comprometimento cognitivo relacionado à idade, o estudo inaugura uma nova era para a pesquisa do envelhecimento.

“As imagens que capturamos das sinapses são instantâneos de um processo dinâmico”, diz Reynolds, titular da cadeira Fiona e Sanjay Jha em neurociência. “Com esses instantâneos em mãos, podemos começar a pensar primeiro sobre os mecanismos que coordenam a expansão e contração das várias partes do complexo sináptico e, em seguida, perguntar como a interrupção desses mecanismos pode explicar o declínio cognitivo relacionado à idade. Isso abre uma maneira inteiramente nova de pensar sobre o declínio cognitivo que pode levar a novos alvos para futuras terapêuticas”.

Outros autores incluem Sammy Weiser Novak e Uri Manor do Salk Institute; e Masaaki Kuwajima, Lyndsey Kirk e Kristen M. Harris da Universidade do Texas em Austin.

O trabalho foi apoiado por um prêmio Allen Initiative in Brain Health and Cognitive Impairment concedido em conjunto pela American Heart Association e pelo Paul G. Allen Frontiers Group (19PABH134610000AHA), National Institutes of Health (1R21AG068967-01, P30014195), National Science Foundation (2014862), o Kavli Institute for Brain and Mind na UC San Diego (Innovative Research Grant 2021), a Waitt Foundation, a Larry L. Hillblom Foundation, a Don and Lorraine Freeberg Foundation e a Conrad Prebys Foundation.

DOI: 10.3389 / fnagi.2023.1146245