O estudo com células-tronco oferece uma nova maneira de estudar o desenvolvimento inicial e a gravidez

O estudo com células-tronco oferece uma nova maneira de estudar o desenvolvimento inicial e a gravidez

O modelo de embrião sintético Salk pode abrir novos caminhos para a compreensão do desenvolvimento inicial, entre muitas outras aplicações para a saúde humana

LA JOLLA - Embora a formatura na escola, o primeiro emprego e o casamento possam ser eventos importantes na vida, alguns dos eventos mais significativos acontecem muito antes: nos primeiros dias após o esperma fertilizar um óvulo e a célula começar a se dividir.

A maneira como as primeiras 100 células (chamadas coletivamente de blastocisto) se organizam tem profundas implicações para o sucesso de uma gravidez, como os órgãos se formam e potencialmente até mesmo para doenças posteriores na vida, como o mal de Alzheimer. No entanto, os cientistas não tiveram uma boa maneira de modelar como um blastocisto é formado até agora.

Pela primeira vez, pesquisadores do Salk Institute e do Southwestern Medical Center da Universidade do Texas criaram estruturas semelhantes a blastocistos de camundongos, ou “blastoides”, a partir de uma única célula cultivada, contornando a necessidade de embriões naturais. Conforme relataram em 17 de outubro de 2019, no jornal Célula, esses blastoides cultivados têm a mesma estrutura que os blastocistos naturais e podem até se implantar no útero – e podem ajudar no avanço da pesquisa de desenvolvimento, bem como informar questões sobre gravidez, infertilidade ou problemas de saúde mais tarde na vida da prole.

“Esses estudos nos ajudarão a entender melhor os primórdios da vida; quão cedo na vida uma única célula pode dar origem a milhões de células e como elas são reunidas no espaço e no tempo para dar origem a um organismo totalmente desenvolvido. É importante ressaltar que esse trabalho evita o uso de embriões naturais e é escalável”, diz Juan Carlos Izpisua Belmonte, professor do Laboratório de Expressão Gênica de Salk.

Os blastocistos naturais, que podem se tornar um embrião depois de implantados no útero, têm se mostrado difíceis de estudar. O problema é que modelos animais, como camundongos, produzem essas estruturas apenas em pequeno número, e os cientistas não podem testar facilmente os efeitos da desnutrição ou exposição a toxinas ou uma variedade de mutações genéticas no desenvolvimento em um nível suficiente para estudo.

“Estamos otimistas de que este trabalho permitirá pesquisas importantes sobre defeitos iniciais de desenvolvimento”, diz o professor assistente Jun Wu, da UT Southwestern, que co-liderou o estudo.

As equipes de Salk e UT Southwestern desenvolveram os blastóides usando células embrionárias e, mais importante, células adultas de camundongos. As células adultas foram colocadas em uma solução química que as levou a se transformar em células-tronco pluripotentes induzidas, ou iPSCs, que podem se transformar em quase qualquer tipo de tecido do corpo.

Para estimular as células iPS a formar blastoides, os pesquisadores as colocaram em pequenos grupos em um meio de cultura especial, onde logo formaram conexões entre si. Isso era exatamente o que os pesquisadores esperavam ver – as células estavam começando a formar estruturas semelhantes ao estágio de desenvolvimento antes de um óvulo fertilizado se tornar um blastocisto.

Com o tempo, as células conectadas começaram a formar uma bola com uma camada interna e externa. As células voltadas para dentro acumulavam proteínas que as tornavam distintas das células externas. As células voltadas para fora também começaram a ativar uma proteína chamada YAP, que entrou no núcleo da célula e iniciou o processo de indução da expressão de proteínas para construir o que poderia eventualmente se tornar uma placenta.

“A formação de blastóides imita o processo natural de desenvolvimento”, diz Ronghui Li, coautor do estudo e pós-doutorando no laboratório Izpisua Belmonte.

Os blastoides continham os mesmos três tipos celulares primordiais (dos quais vêm todas as células de um organismo adulto) encontrados nos blastocistos naturais. Eles também tinham um tamanho semelhante aos blastocistos naturais e mostravam uma assinatura genética semelhante. Experimentos posteriores indicaram que os blastóides poderiam se desenvolver em estruturas semelhantes a embriões pós-implantação precoces.

“Acho que esse tipo de recurso será muito poderoso para estudar o desenvolvimento inicial em mamíferos”, diz Cuiqing Zhong, coautor do estudo e pós-doutorando no laboratório Izpisua Belmonte.

Em seguida, a equipe planeja usar ferramentas de edição de genes para entender como as mudanças genéticas nos blastóides afetam os três tipos diferentes de células. Os blastóides também fornecem um novo modelo para testar drogas e produtos químicos para terapias futuras.

Os blastóides ainda não podem se desenvolver em embriões funcionais; em vez disso, as células crescem em tecido desorganizado. Mas os cientistas acreditam que os blastóides podem revelar detalhes sobre os estágios posteriores do desenvolvimento embrionário.

“Com maior otimização, esta tecnologia pode levar à geração de blastoides totalmente funcionais, capazes de se desenvolver até os estágios em que diferentes primórdios de órgãos são formados e, assim, serem as sementes de organoides que podem ser usados ​​como fontes inestimáveis ​​para transplante de órgãos”, acrescenta Belmonte. .

“O notável físico Richard Feynman disse certa vez: 'O que não posso criar, não entendo.' Como a vida começa a partir de um óvulo fertilizado ainda permanece um mistério, e nossa abordagem blastoide ajudará os pesquisadores a obter novos insights sobre esse processo”. diz Wu.

Outros autores incluíram Yang Yu (co-primeiro autor) do Salk and Peking University Third Hospital; Haisong Liu, Lei Shi, Yuta Takahashi, Hsin-Kai Liao e Concepcion Rodriguez Esteban de Salk; Zheying Min e Jie Qiao do Terceiro Hospital da Universidade de Pequim; Masahiro Sakurai e Leqian Yu da UT Southwestern; Yulei Wei da UT Southwestern e Wuyi University; e Estrella Nuñez Delicado da Universidad Catolica San Antonio de Murcia.

Este trabalho foi financiado pela Larry L. Hillblom Foundation, Paul F. Glenn Foundation, National Key R&D Program of China (2016YFC1000601), G. Harold and Leila Y. Mathers Charitable Foundation, Moxie Foundation, Leona M. e Harry B. Helmsley Charitable Trust (2012-PG-MED002), a Fundação Hewitt, os Institutos Nacionais de Saúde (5 DP1 DK113616) e a Universidad Católica San Antonio de Murcia.

DOI: 10.1016 / j.cell.2019.09.029