As equipes da Salk avançam nos esforços para tratar, prevenir e curar distúrbios cerebrais, por meio do atlas cerebral do NIH

6 de outubro de 2021

As equipes da Salk avançam nos esforços para tratar, prevenir e curar distúrbios cerebrais, por meio do atlas cerebral do NIH

Novos artigos descrevem a diversidade de neurônios no cérebro do camundongo e estabelecem ferramentas para estudar o cérebro humano.

6 de outubro de 2021

LA JOLLA - São necessários bilhões de células para fazer um cérebro humano, e os cientistas há muito lutam para mapear essa complexa rede de neurônios. Agora, dezenas de equipes de pesquisa em todo o país, lideradas em parte por cientistas do Salk, fizeram incursões na criação de um atlas do cérebro do camundongo como um primeiro passo em direção a um atlas do cérebro humano.

Os pesquisadores, colaborando como parte do National Institute of Health's Iniciativa BRAIN Rede de Censo Celular (BICCN), relatam os novos dados hoje em uma edição especial da revista Natureza. Os resultados descrevem como diferentes tipos de células são organizados e conectados em todo o cérebro do camundongo.

“Nosso primeiro objetivo é usar o cérebro do camundongo como modelo para realmente entender a diversidade de células no cérebro e como elas são reguladas”, diz Salk Professor e Howard Hughes Medical Institute Investigator José Ecker, co-director do BICCN. “Depois de estabelecermos as ferramentas para fazer isso, podemos passar a trabalhar em cérebros de primatas e humanos”.

A Iniciativa NIH Brain Research through Advancing Innovative Neurotechnologies® (BRAIN) é “um esforço em larga escala que busca aprofundar a compreensão do funcionamento interno da mente humana e melhorar a forma como tratamos, prevenimos e curamos distúrbios do cérebro”. Desde seu financiamento inicial em 2014, a Iniciativa BRAIN concedeu mais de US$ 1.8 bilhão em prêmios de pesquisa.

O BICCN, um subconjunto da Iniciativa BRAIN, concentra-se especificamente na criação de atlas cerebrais que descrevem toda a pletora de células - caracterizadas por muitas técnicas diferentes - em cérebros de mamíferos. Salk é uma das três instituições que receberam prêmios Sub-19 para atuar como atores centrais na geração de dados para o BICCN.

“Esta não é apenas uma lista telefônica para o cérebro”, diz Margarita Behrens, um professor de pesquisa associado da Salk que ajudou a liderar os novos documentos do BICCN. “A longo prazo, para tratar doenças cerebrais, precisamos ser capazes de identificar exatamente quais tipos de células estão tendo problemas”.

A edição especial de Natureza tem um total de 17 artigos BICCN, incluindo cinco co-autoria de pesquisadores Salk que descrevem abordagens para estudar células cerebrais e novas caracterizações de subtipos de células cerebrais em camundongos. Alguns destaques incluem:

• Análise de metilação do DNA

Enquanto outros artigos da edição especial se relacionam com a função ou estrutura das células cerebrais de camundongos, o trabalho liderado por Ecker, Behrens e seus colegas se concentra principalmente na epigenômica das células cerebrais em camundongos. Cada célula no cérebro de um camundongo contém a mesma sequência de DNA, mas variações em como esse DNA é regulado – seu chamado “epigenoma” – dá às células sua identidade única. O arranjo dos grupos químicos metil na base da citosina no DNA (conhecido como “metilação da citosina”), que especifica quando os genes devem ser ativados ou desativados, é uma forma de regulação epigenômica que pode influenciar muito as doenças e a saúde no cérebro.

In um dos novos papéis, a equipe de Salk analisou 103,982 células cerebrais de camundongos usando sequenciamento de metilação de DNA de célula única. Esta abordagem, desenvolvido no laboratório Ecker, permite que os pesquisadores estudem o padrão dos grupos químicos metil em cada fita de DNA nas células cerebrais.

Quando aplicaram a técnica aos milhares de células coletadas de 45 regiões diferentes do cérebro do camundongo, conseguiram identificar 161 grupos de tipos de células, cada um diferenciado por seu padrão de metilação.

“Até agora, havia várias maneiras de descrever as células cerebrais com base em sua localização ou atividade elétrica”, diz Hanqing Liu, estudante de pós-graduação no laboratório Ecker e coautor do artigo. “Realmente estendemos a definição de tipo de célula aqui e usamos a epigenômica para definir centenas de tipos de células em potencial”.

A equipe mostrou que os padrões de metilação poderiam ser usados ​​para prever de onde veio uma determinada célula no cérebro – não apenas dentro de regiões amplas, mas até camadas específicas de células dentro de uma região. Isso significa que, eventualmente, poderão ser desenvolvidas drogas que atuem apenas em pequenos grupos de células, visando sua epigenômica única.

• Padrões de destino do neurônio

Em outro artigo, de coautoria de Ecker e Salk Professor Edward Callaway, os pesquisadores estudaram a associação entre a metilação do DNA e as conexões neurais. A equipe desenvolveu uma nova forma de isolar células que conectam regiões do cérebro, estudando então sua metilação. Eles usaram a abordagem em 11,827 neurônios individuais de camundongos, todos se estendendo para fora do córtex do camundongo. Eles descobriram que os padrões de metilação nas células estavam correlacionados com os padrões de projeção (destino) das células. Os neurônios que conduziam do córtex motor ao estriado, por exemplo, tinham epigenômica distinta dos neurônios que conectavam o córtex visual primário e o tálamo.

“Os neurônios não funcionam isoladamente, eles funcionam se comunicando uns com os outros, então entender como essas conexões são estabelecidas e como elas funcionam é realmente fundamental para entender o cérebro”, diz Zhuzhu Zhang, um pós-doutorado da Salk e co-primeiro autor do artigo com o aluno de pós-graduação Jingtian Zhou, ambos membros do laboratório de Ecker.

Os pesquisadores dizem que os novos dados sobre as células cerebrais do camundongo são apenas o primeiro passo na criação de um atlas completo do cérebro do camundongo – sem falar no cérebro humano. Mas entender o que diferencia os tipos de células é fundamental para futuras pesquisas e futuras terapias cerebrais.

“Nesses estudos fundamentais, estamos descrevendo a 'lista de peças' para o cérebro”, diz Callaway. “Ter esta lista de peças é revolucionário e abrirá um novo conjunto de oportunidades para estudar o cérebro.”

Hanqing Liu e Jingtian Zhou, ambos da Salk, foram os primeiros autores do atlas de metilação do DNA; Zhuzhu Zhang e Jingtian Zhou, também ambos da Salk, foram os primeiros autores do papel de projeção cortical. O trabalho do atlas de metilação foi financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde Mental (U19MH11483), pelo Instituto Nacional de Pesquisa do Genoma Humano (R01HG010634) e pelo Instituto Médico Howard Hughes. O papel de projeção cortical foi apoiado pelo Instituto Nacional de Saúde Mental (U19MH114831 e R01MH063912), o National Eye Institute (R01EY022577 e F31 EY028853) e o Howard Hughes Medical Institute.

Para maiores informações:

Natureza
Função: Atlas de metilação do DNA do cérebro do camundongo em resolução de célula única
link: https://www.nature.com/articles/s41586-020-03182-8

Natureza
Função: Diversidade epigenômica de neurônios de projeção cortical no cérebro de camundongos
link: https://www.nature.com/articles/s41586-021-03223-w

Natureza
Título: Um censo celular multimodal e um atlas do córtex motor primário de mamíferos
link: https://www.nature.com/articles/s41586-021-03950-0