Power up: os neurônios em crescimento passam por uma grande mudança metabólica

Power up: os neurônios em crescimento passam por uma grande mudança metabólica

Uma nova compreensão de como as células cerebrais em desenvolvimento passam a depender do oxigênio pode informar o tratamento de doenças cerebrais

LA JOLLA—Nossos cérebros podem sobreviver apenas por alguns minutos sem oxigênio. Os pesquisadores do Instituto Salk identificaram agora o momento de uma mudança metabólica dramática nos neurônios em desenvolvimento, o que os torna dependentes do oxigênio como fonte de energia.

As descobertas, publicadas em 12 de julho na revista eLife, revelam uma rota metabólica que se acredita dar errado no câncer e em doenças neurodegenerativas, como Doença de Alzheimer e Parkinson.

“Há relativamente pouco entendimento sobre como o metabolismo dos neurônios é estabelecido pela primeira vez”, diz co-autor sênior Tony Caçador, titular da Cátedra Renato Dulbecco e Professor da American Cancer Society no Laboratório de Biologia Molecular e Celular de Salk. “Além de nos permitir entender esse processo durante o desenvolvimento neuronal, o trabalho também nos permite entender melhor as doenças neurodegenerativas.”

Enviar mensagens pelos neurônios é energeticamente exigente, e o cérebro usa tanto oxigênio quanto glicose intensamente. O cérebro, por exemplo, usa 20% do suprimento de glicose do corpo. As fábricas produtoras de energia da célula, chamadas mitocôndrias, estão espalhadas pelos longos e finos axônios dos neurônios para fornecer a todas as partes da célula um suprimento constante de energia. À medida que os neurônios ficam maiores, também aumenta o número de mitocôndrias, de acordo com o novo estudo.

Criamos novos neurônios no útero, e esse processo continua após o nascimento. Mesmo algumas áreas do cérebro adulto continuam a produzir novos neurônios ao longo da vida. "Presumimos que a mudança metabólica que descrevemos neste novo estudo acontece toda vez que uma célula progenitora se transforma em um neurônio", diz o primeiro autor do estudo, Xinde Zheng, pesquisador associado da Salk.

As células que eventualmente se tornam neurônios inicialmente usam uma via chamada glicólise, que é um importante processo de produção de energia que ocorre no citoplasma da célula e transforma a glicose em energia na forma de trifosfato de adenosina (ATP). Em algum momento, no entanto, as células mudam para uma via mais eficiente chamada fosforilação oxidativa, um processo que usa oxigênio para produzir ATP e ocorre dentro da mitocôndria.

Hunter, Zheng, Salk's Leah Boyer e seus colegas estudaram anteriormente uma doença metabólica rara chamada síndrome de Leigh e trabalho recentemente publicado mostrando que menos ATP é produzido em neurônios afetados. No processo de compreensão dessa doença, eles precisaram recriá-la em uma placa, usando células com mutações no DNA contido nas mitocôndrias. Mas a equipe percebeu que não era bem compreendido como as células que se dividem normalmente geram energia enquanto se dividem e se diferenciam em novos tipos de células.

No novo estudo, a equipe de Hunter descobriu que, à medida que uma célula precursora de um neurônio se torna um neurônio, os genes que codificam as principais enzimas metabólicas usadas na glicólise desligam sua expressão. Essas mudanças funcionam lado a lado para desligar a glicólise. Enquanto isso, os principais reguladores da fosforilação oxidativa estão aumentando.

O mais surpreendente é que os neurônios em desenvolvimento devem desligar completamente a glicólise, diz Hunter. Quando os pesquisadores impediram que isso acontecesse, os neurônios morreram rapidamente.

“Esta é a primeira análise abrangente das alterações metabólicas durante a diferenciação neuronal, e a surpreendente dependência dos neurônios da fosforilação oxidativa como sua única fonte de energia tem implicações claras para a vulnerabilidade neuronal com a idade”, diz co-investigador sênior medidor enferrujado, professor do Laboratório de Genética de Salk e titular da Vi and John Adler Chair for Research on Age-Related Neurodegenerative Diseases.

O grupo planeja examinar mais de perto como os genes metabólicos são controlados nas células em desenvolvimento. Eles também planejam estudar neurônios que abrigam defeitos de energia associados a doenças, como a doença de Parkinson, e diferentes tipos de neurônios para comparar quaisquer diferenças mais sutis no metabolismo.

Outros autores do estudo são Mingji Jin, Jerome Mertens, Yongsung Kim, Li Ma, Li Ma e Michael Hamm, todos do Salk Institute.

A pesquisa foi apoiada pelo National Institutes of Health, G. Harold e Leila Y. Mathers Charitable Foundation, Fundação JPB, Leona M. e Harry B. Helmsley Charitable Trust, Annette Merle-Smith, a Instituto de Medicina Regenerativa da Califórnia, e o Centro Helmsley de Medicina Genômica.