Em reviravolta surpreendente, algumas placas de Alzheimer podem ser protetoras, não destrutivas

Em reviravolta surpreendente, algumas placas de Alzheimer podem ser protetoras, não destrutivas

Cientistas da Salk descobrem que as células imunológicas do cérebro formam algumas placas como uma defesa na doença de Alzheimer, sugerindo uma nova direção terapêutica

LA JOLLA—Uma das características da doença de Alzheimer (AD) é o acúmulo de placas de beta-amilóide no cérebro. A maioria das terapias projetadas para tratar a DA tem como alvo essas placas, mas falharam em grande parte nos ensaios clínicos. Novas pesquisas de cientistas da Salk derrubam as visões convencionais sobre a origem de um tipo prevalente de placa, indicando uma razão pela qual os tratamentos não tiveram sucesso.

A visão tradicional sustenta que as células imunes do cérebro que limpam o lixo, chamadas micróglia, inibem o crescimento das placas ao “comê-las”. Os cientistas do Salk mostram, em vez disso, que a microglia promove a formação de placas de núcleo denso e que essa ação varre o material da placa fina para longe dos neurônios, onde causa a morte celular. A pesquisa, publicada na Imunologia da Natureza em 15 de abril de 2021, sugere que as placas de núcleo denso desempenham um papel protetor; portanto, os tratamentos para destruí-las podem causar mais danos do que benefícios.

“Mostramos que as placas de núcleo denso não se formam espontaneamente. Acreditamos que eles são construídos pela microglia como um mecanismo de defesa, então é melhor deixá-los sozinhos”, diz Greg Lemke, professor do Laboratório de Neurobiologia Molecular de Salk. “Existem vários esforços para fazer com que o FDA aprove anticorpos cujo principal efeito clínico é reduzir a formação de placa de núcleo denso, mas argumentamos que quebrar a placa pode estar causando mais danos”.

A doença de Alzheimer é uma condição neurológica que resulta em perda de memória, comprometimento do pensamento e alterações comportamentais, que pioram à medida que envelhecemos. A doença parece ser causada por proteínas anormais que se agregam entre as células cerebrais para formar as placas características, que interrompem a atividade que mantém as células vivas.

Existem inúmeras formas de placa, mas as duas mais prevalentes são caracterizadas como “difusa” e “núcleo denso”. As placas difusas são nuvens amorfas e frouxamente organizadas. As placas de núcleo denso têm um centro compacto rodeado por um halo. Os cientistas geralmente acreditam que ambos os tipos de placas se formam espontaneamente a partir do excesso de produção de uma molécula precursora chamada proteína precursora amilóide (APP).

Mas, de acordo com o novo estudo, é na verdade a micróglia que forma placas de núcleo denso a partir de fibrilas beta-amilóides difusas, como parte de sua limpeza celular.

Isso se baseia em um Descoberta de 2016 pelo laboratório Lemke, que determinou que, quando uma célula cerebral morre, uma molécula gordurosa muda de dentro para fora da célula, sinalizando: "Estou morto, coma-me". A micróglia, por meio de proteínas de superfície chamadas receptores TAM, engole ou “comem” a célula morta, com a ajuda de uma molécula intermediária chamada Gas6. Sem receptores TAM e Gas6, a microglia não pode se conectar a células mortas e consumi-las.

O trabalho atual da equipe mostra que não são apenas as células mortas que exibem o sinal de comer-me e Gas6: o mesmo acontece com as placas amilóides prevalentes na doença de Alzheimer. Usando modelos animais, os pesquisadores foram capazes de demonstrar experimentalmente pela primeira vez que a micróglia com receptores TAM comem placas amilóides por meio do sinal coma-me e Gas6. Em camundongos modificados para não terem receptores TAM, a micróglia foi incapaz de realizar essa função.

Indo mais fundo, eles traçaram as placas de núcleo denso usando imagens ao vivo. Para sua surpresa, a equipe descobriu que depois que uma célula microglial come uma placa difusa, ela transfere o beta-amilóide engolfado para um compartimento altamente ácido e o converte em um agregado altamente compactado que é então transferido para uma placa de núcleo denso. Os pesquisadores propõem que este é um mecanismo benéfico, organizando placas difusas em núcleo denso e limpando o ambiente intercelular de detritos.

“Nossa pesquisa parece mostrar que quando há menos placas de núcleo denso, parece haver mais efeitos prejudiciais”, diz Youtong Huang, primeiro autor do artigo. “Com placas mais difusas, há uma abundância de neuritos distróficos, um indicador de dano neuronal. Não acho que haja uma decisão clínica distinta sobre qual forma de placa é mais ou menos prejudicial, mas, por meio de nossa pesquisa, parece que descobrimos que as placas de núcleo denso são um pouco mais benignas”.

Suas descobertas sugerem novas maneiras de desenvolver um tratamento para a doença de Alzheimer, como aumentar a expressão de receptores TAM na microglia para acelerar a formação de placas de núcleo denso. A equipe gostaria de realizar estudos cognitivos para ver se o aumento da atividade dos receptores microgliais TAM aliviaria os efeitos da DA.

Lemke, que ocupa a cadeira Françoise Gilot-Salk, acredita que a atual taxa de falha da maioria dos testes de medicamentos para Alzheimer está prestes a terminar. “Algumas pessoas estão dizendo que o relativo fracasso dos testes que destroem placas de núcleo denso refuta a ideia de que o beta-amilóide é uma coisa ruim no cérebro”, diz Lemke. “Mas argumentamos que o beta-amilóide ainda é claramente uma coisa ruim; é só que você precisa se perguntar se as placas de núcleo denso são uma coisa ruim.

Lemke sugere que os cientistas que procuram uma cura para a doença de Alzheimer devem parar de tentar se concentrar em quebrar placas de núcleo denso e começar a procurar tratamentos que reduzam a produção de beta-amilóide em primeiro lugar ou terapias que facilitem o transporte de beta-amilóide para fora completamente do cérebro.

Outros autores do estudo são Kaisa E. Happonen, Patrick G. Burrola, Carolyn O'Connor, Nasun Hah, Ling Huang e Axel Nimmerjahn de Salk.

O trabalho foi apoiado por doações dos Institutos Nacionais de Saúde dos Estados Unidos; o Fundo de Cura de Alzheimer; o Coins for Alzheimer's Research Trust; Leona M. e Harry B. Helmsley Charitable Trust; UC San Diego Goeddel's Chancellor, Marguerite Vogt, e HA e Mary K. Chapman Charitable Trust bolsas de pós-graduação; e Anderson, NOMIS Foundation e bolsas de pós-doutorado da Sweden-America Foundation.

DOI: 10.1038/s41590-021-00913-5